[发明专利]一种载药微球的配制方法

说明书

本发明公开了一种载药微球的配制方法。本发明的配制方法包括：将高渗盐水、造影剂和抗肿瘤药物按比例混合后，再按比例与微球混合进行载药。本发明的配制方法舍弃传统生理盐水，代替采用10％高渗盐水+造影剂混合后载药，减少载药过程中溶液体系内水含量，以控制微球膨胀，造影剂的加入促进溶液中水分子与微球充分接触、促进药物溶解，从而实现微球载药后粒径可控性增大并且具有恒定的粒径范围分布；本发明的载药微球的配制方法能保证载药后微球粒径分布均匀，减少载药后微球出现聚集、融合及破损等现象。

技术领域

本发明涉及一种载药微球的配制方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率在男性中排行第五位，肿瘤致死率排行第二位，在女性发病率排行第七位，肿瘤致死率排行第六位。其中约85％发生在发展中国家，尤其是乙型肝炎病毒(hepaticB virus，HBV)流行的地区(东南亚和非洲)发病率最高，中国肝癌发病例数占全球肝癌发病的46.6％。肝癌早期通常无明显症状，除少数早期肝癌患者可接受根治治疗外，绝大多数肝癌患者发现时即为中晚期，失去了手术根治机会。经动脉化疗栓塞(transcatheter arterialchemoembolization，TACE)是巴塞罗那临床肝癌(The Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期中晚期肝癌患者的应用最广的治疗方式。

不同于肝脏正常组织，肝癌通常约90％的血供来源于肝动脉，仅有不足10％来源于门静脉，这为TACE治疗提供了理论依据。传统的经动脉化疗栓塞主要利用碘油与化疗药物混合后注入，辅以明胶海绵加强栓塞，其不足之处为碘油乳剂内药物释放速度快局部难以保持有效杀伤肿瘤药物浓度，全身反应明显；同时部分肿瘤栓塞术后碘油廓清快难以完全栓塞肿瘤，致肿瘤杀伤效果有限。载药微球(Drug-eluting Bead，DEB)的应用，主要是为了增强化疗药物局部浓度，减少系统毒性反映，同时提供稳定的栓塞效果。研究证实，DEB-TACE能提高肿瘤局部药物浓度，同时减少外周血化疗药物浓度，明显减少了栓塞后不良反应，增加了患者的耐受性。

目前，多数研究载药微球使用的粒径通常在100-300μm甚至更大，微球很少进入肿瘤内部血管，因此很难实现载药微球局部药物缓释的效果，限制了载药微球的疗效。理论上微球粒径越小，进入肿瘤组织的越多。研究表明，直径70-150μm DC Beads较100-300μm DCBeads进入肿瘤内部更多，栓塞面积更大。微球在体内药物渗透距离通常距微球表面500μm左右。人的肝血窦直径7-12μm，毛细血管前交通动脉直径通常小于40μm，动静脉吻合支直径10-30μm。因此，理论上微球直径在40μm以上，发生异位栓塞的风险较小。在此基础上，小粒径的载药微球通常能更多的进入肿瘤内部，发挥好的栓塞与细胞杀伤作用。既往研究表明，直径300μm以下DEB-TACE相较于300μm以上载药微球化疗栓塞，术后肝内胆管损伤发生率更低，但并未纳入70-150μm DC Beads进行分析。目前，最小粒径载药微球为40μm TANDEM微球，尚未在国内上市，临床可以使用最小粒径的载药微球为70-150μm DC Beads。然而，其不足之处在于微球本身粒径大小对药物释放速率影响很大，且微球质地较硬，很少发生形变。

另一方面，对于肝肿瘤患者，包括肝癌、肝转移性肿瘤，不同肿瘤、不同个体的肿瘤血供丰富程度，血管网密度都有明显差异，对于血管稀疏，染色浅淡的肿瘤而言，微球宜选用粒径细而载药量高的配制方法，对于血管网丰富，血管管径较粗的肿瘤，微球粒径可相对而言选择大一些，更好实现完全栓塞；而对于肝转移瘤而言，肠癌肝转移通常转移瘤血管细而稀疏，需要更小粒径的微球，且对于肝转移性肿瘤，铂类药物、伊立替康等载药相对于载表柔比星更加能够针对性杀伤肿瘤。HepaSphere微球能够加载多种药物，能够更加灵活的适应临床需求。