[发明专利]一种磷酸奥司他韦的制备方法

说明书

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开了一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括以下步骤：将三氟乙酸和盐酸盐升温反应，稀释浓缩，调节pH，分层，萃取，洗涤，脱水，浓缩，析晶，干燥，得中间产物；配制中间产物/乙醇溶液，将1,3‑二甲基巴比妥酸、三苯基膦、醋酸钯和无水乙醇搅拌混合，后滴入中间产物/乙醇溶液，脱色，抽滤，将滤液滴入磷酸/乙醇溶液搅拌，加入无水乙醇，静置，抽滤，洗涤，干燥，得磷酸奥司他韦粗品；将磷酸奥司他韦粗品、无水乙醇和蒸馏水升温搅拌，脱色，抽滤，向滤液中加入无水乙醇，降温析晶，抽滤，洗涤，干燥，得磷酸奥司他韦精品。本申请的制备方法制备出的磷酸奥司他韦具有较高的纯度，且有较好的收率。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种磷酸奥司他韦的制备方法。

背景技术

磷酸奥司他韦，又称为“达菲”，是一种抗病毒新药，其化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，药用常为磷酸盐(1:1)，其活性代谢产物是强有效的选择性的禽流感病毒神经氨酸酶抑制剂，临床上主要用于流行性感冒的治疗。达菲是第一个口服有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，对A、B型流感均有抑制作用，同时，对人和动物的毒性极低，且极少产生耐药性，被认为是目前开发特异性最高的抗流感药物。

磷酸奥司他韦可由奎尼酸、莽草酸和D-甘露糖等手性原料合成，也可由芳烃、芳杂环或烯类化合物为原料合成。Rohloff等以奎尼酸为原料合成了磷酸奥司他韦，合成路线共12步反应；Federspiel等以莽草酸为原料合成了磷酸奥司他韦关键中间体盐酸盐，然后经4步反应合成磷酸奥司他韦。

针对上述中的相关技术，随着近年来流感疫情的加剧，对磷酸奥司他韦的需求日益增大，虽然合成磷酸奥司他韦有多重途径，但是获得的磷酸奥司他韦纯度较低，磷酸奥司他韦的合成方法有待优化。

发明内容

为了提高制得的磷酸奥司他韦的纯度，本申请提供一种磷酸奥司他韦的制备方法。

一种磷酸奥司他韦的制备方法，以盐酸盐为起始材料，合成磷酸奥司他韦，包括以下步骤：

S1，将三氟乙酸和盐酸盐加入反应瓶中，升温反应，减压浓缩，降温，加入蒸馏水，加入氢氧化钠溶液调节pH，加入甲苯，静置分层，萃取有机相，洗涤，脱水，浓缩，加入乙酸乙酯搅拌，加入庚烷，降温析晶，干燥，得中间产物；

所述盐酸盐的结构式为：

S2，将中间产物加入无水乙醇中配制成中间产物/乙醇溶液，另取一反应瓶加入1,3-二甲基巴比妥酸、三苯基膦、醋酸钯和无水乙醇，搅拌混合，向反应瓶中滴加中间产物/乙醇溶液，反应结束后，加入活性炭脱色，抽滤，获得滤液，将滤液滴入磷酸/乙醇溶液搅拌，加入无水乙醇，静置析晶，抽滤，洗涤，干燥，得磷酸奥司他韦粗品；

S3，另取一反应瓶，加入磷酸奥司他韦粗品、无水乙醇和蒸馏水，升温搅拌，加入活性炭脱色，抽滤，向滤液中加入无水乙醇，降温析晶，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得磷酸奥司他韦精品。

通过采用上述技术方案，由磷酸奥司他韦中间体盐酸盐合成磷酸奥司他韦，盐酸盐与三氟乙酸反应，消除了盐酸盐中存在的叔丁胺，生成乙酰氨基，然后在醋酸钯的催化下将二烯丙基转移到1,3-二甲基巴比妥酸上脱去，磷酸酸化呈盐，得到磷酸奥司他韦粗品，对所得的磷酸奥司他韦粗品进一步提纯，获得磷酸奥司他韦精品。

本申请的制备方法以磷酸奥司他韦盐酸盐为起始物料，合成磷酸奥司他韦。在制备磷酸奥司他韦粗品时，配制中间产物/乙醇溶液，并滴入预制的1,3-二甲基巴比妥酸、三苯基膦、醋酸钯和无水乙醇的混合液中反应，使反应更加充分，提高了收率，制得的磷酸奥司他韦含量较高，杂质较少。通过对磷酸奥司他韦粗品的进一步提纯，进一步降低了磷酸奥司他韦中杂质的含量，提高了磷酸奥司他韦的纯度。