[发明专利]克林霉素磷酸酯的合成方法及应用

说明书

本发明属于药物合成领域，公开了一种克林霉素磷酸酯的合成方法。本发明是叔‑丁基(2‑氯‑1‑(3,4,5‑三羟基‑6‑(甲硫基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙基)氨基甲酸酯先经三氯化磷氯化，再与三氯氧磷酯化，最后与1‑甲基‑4‑丙基吡咯烷‑2‑羧酸进行缩合反应，即得克林霉素磷酸酯。本发明所提供的克林霉素磷酸酯的合成方法以分子量较小的分子作原料，降低了中间体的纯化难度，提高了中间体的回收率，降低了生产成本。本发明还提供了克林霉素磷酸酯的合成方法的一种应用，该合成方法用于合成克林霉素磷酸酯，所得克林霉素磷酸酯用于制备克林霉素磷酸酯注射液。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗生类药物的合成方法及应用,具体地说是一种克林霉素磷酸酯的合成方法及应用。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindanycin Phosphate),化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯，是林可霉素的衍生物，属于抗生类药物，因其抗菌活性高，吸收快，水溶性好，副作用少而被国内外广泛采用。我国是林可霉素生产大国，因此，研究克林霉素磷酸酯的合成具有较重要的现实意义。

克林霉素磷酸酯的合成方法有很多，文献《克林霉素磷酸酯的合成工艺》(雷小刚，苏春轩，李立威；1674-098X(2008)08(c)-0019-01)中报道了目前克林霉素磷酸酯的常用合成方法，它是由盐酸克林霉素经Vilsmeier试剂选择性氯化，在不分离Vilsmeier试剂的情况下在饱和氯化氢的乙醇溶液中结晶析出克林霉素醇合物，然后用丙酮作羟基保护剂，以温和的反应条件几乎生成定量的3,4-丙叉克林霉素缩酮物，最后用三氯氧磷作磷酰化试剂，经水解反应脱保护，精制得到高收率的目标产物克林霉素磷酸酯，其反应式为：

虽然该工艺可以不分离Vilsmeier试剂，缩酮保护直接用盐酸克林霉素醇化物，避免了醇转盐工序，但是由于各个步骤所得中间体分子量较大，纯化难度较大，致使终产物纯度较低，从而影响终产品克林霉素磷酸酯的贮存。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种克林霉素磷酸酯的合成方法，以达到降低反应过程中的中间体及终产物的纯化难度，提高中间体的回收率，降低生产成本的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种克林霉素磷酸酯的合成方法，它是取叔-丁基(2-氯-1-(3,4,5-三羟基-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-2-基)丙基)氨基甲酸酯与三氯化磷在二氯乙烷中低温反应，生成叔-丁基(2-氯-1-(7-羟基-2,2-二甲基-6-(甲硫基)四氢-4H-[1,3]二噁唑并[4,5-c]吡喃-4-基)丙基)氨基甲酸酯，经浓缩处理后加入DMF溶解，再加入三氯氧磷并调节pH至强酸，加入水和有机溶剂，经分液浓缩，得磷酸二氢四氢6-(1-氨基-2-氯丙基)-4,5-二羟基-2-(甲硫基)-2H-吡喃-3-酯，加入1,4-二氧六环并调节pH至弱碱，加入1-甲基-4-丙基吡咯烷-2-羧酸，再加入缩合剂和有机碱进行脱水缩合反应，即得克林霉素磷酸酯，其反应式为：

作为本发明的限定，所述低温反应的反应温度为-15～-5℃，反应时间为3～5h；

作为本发明的另一种限定，所述有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；

作为本发明的第三种限定，所述缩合剂为HATU、HOBT、EDCI或PyBOP；所述有机碱为三乙胺或DIPEA；

作为本发明的第四种限定，所述脱水缩合反应的反应温度为25～60℃，反应时间为4～8h；

本发明还提供克林霉素磷酸酯的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成克林霉素磷酸酯；所述克林霉素磷酸酯用于制备克林霉素磷酸酯注射液。