[发明专利]氨曲南中间体的合成方法

说明书

氨曲南中间体的合成方法，包括如下步骤：步骤一：将二氯乙烷和三乙胺的混合溶剂降温至‑15℃，滴加氯磺酸，滴加完毕后搅拌20min，加入N‑Cbz‑O‑甲烷磺酰基‑L‑苏氨酸酰胺，升温至43℃，回流16‑18h；步骤二：步骤一所得回流液加入三乙胺和水，静置分层，下层滴加稀碱调节pH，静置分层，上层加入二氯乙烷萃取后减压蒸馏，升温至43℃保温3h，降温至5‑10℃，析晶1h，过滤干燥后得最终产物。本发明的优点是：1、本发明采用了三乙胺替代二甲基吡啶，既降低了生产成本又解决了气味问题。2、先分层后调碱工艺减少了分层时间，提高了生产效率。3、本发明优化了产品质量，提高了收率。

技术领域

本发明属于氨曲南中间体制备领域，具体地说是氨曲南中间体的合成方法。

背景技术

氨曲南具有肾毒性、免疫原性弱以及青霉素类、头孢菌素类交叉过敏少等特点，因此可用于替代氨基糖苷类药物，治疗肾功能损害患者的需氧革兰阴性菌感染；并可在密切观察情况下用于对青霉素、头孢菌素过敏的患者，所以氨曲南中间体和合成对氨曲南的合成有重要的作用。但是现有制备方法存在如下问题：(1)原工艺采用二甲基吡啶，二甲基吡啶气味大，对环境污染严重；(2)原工艺加水后直接调碱，酸碱中和放热剧烈，易发生危险；(3)原工艺调碱后分层困难。

发明内容

本发明提供氨曲南中间体的合成方法，用以解决现有技术中的缺陷。

本发明通过以下技术方案予以实现：

氨曲南中间体的合成方法，包括如下步骤：

步骤一：将二氯乙烷和三乙胺的混合溶剂降温至-15℃，滴加氯磺酸，滴加完毕后搅拌20min，加入N-Cbz-O-甲烷磺酰基-L-苏氨酸酰胺，升温至43℃，回流16-18h；

步骤二：步骤一所得回流液加入三乙胺和水，静置分层，下层滴加稀碱调节pH，静置分层，上层加入二氯乙烷萃取后减压蒸馏，升温至43℃保温3h，降温至5-10℃，析晶1h，过滤干燥后得最终产物。

如上所述的氨曲南中间体的合成方法，所述的步骤一种氯磺酸的滴加时间为1-2h。

如上所述的氨曲南中间体的合成方法，所述的步骤一种氯磺酸的滴加过程中温度控制在-5--10℃。

如上所述的氨曲南中间体的合成方法，所述的步骤一中三乙胺与氯磺酸的摩尔量比为1:2。

如上所述的氨曲南中间体的合成方法，所述的步骤二中pH调节到9-10。

如上所述的氨曲南中间体的合成方法，所述的步骤二中降温速率为1.5℃/min。

本发明的优点是：

1、本发明采用了三乙胺替代二甲基吡啶，既降低了生产成本又解决了气味问题。

2、先分层后调碱工艺减少了分层时间，提高了生产效率。

3、本发明优化了产品质量，提高了收率。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例1的纯度检测图谱；

图2是本发明实施例2的纯度检测图谱；

图3是本发明实施例3的纯度检测图谱。

具体实施方式