[发明专利]一种双氢青蒿素哌喹片及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种将固体分散法和表面活性剂添加法结合，通过将双氢青蒿素和磷酸哌喹混合制备成固体分散体，并开发为片剂，通过这种方法制备的固体分散体片剂在水或胃液中，依靠崩解剂的联合作用，使得片剂崩解快速，且亲水性基质溶解，药物分子溶解，并在水性介质中会形成一种过饱和状态而不会沉淀，并在胃排空时间内使得两种药物快速的溶出，以提高其药物的生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双氢青蒿素哌喹片及其制备方法。

背景技术

疟疾是当前危害严重的世界性流行疾病，据世界卫生组织报导：全球有102个国家20亿人口生活在疟疾流行区，2.7亿人得疟疾，每年约百余万人死于疟病。特别是目前面临的一个严峻问题是耐药性，恶性疟原虫已经对所有抗疟药产生了耐药性，而抗疟药的耐药性导致感染者人数剧增并代来更严重、更复杂的疟疾，如死亡率很高的脑型疟疾。为此迫切需要创造新化学结构的抗疟新药。长期以来，抗疟药主要以喹宁类药物为主。自60年代氯喹产生抗性以来，很多国家都在研究抗疟新药，美国筛选了30余万种化合物，以甲氟喹为好，作为重点开发。但此药易产生抗性，不好单独使用，曾与周效磺胺、乙胺嘧啶配合使用，制成口服长效片剂“FANSIMEF”但近年来发现甲氟喹有神经毒。

青蒿素是天然青蒿属植物的提取物，它很早就在中国传统中药中被用作抗疟疾、抗肿瘤和驱虫等药物。卫生部中医研究院中药研究所(简称“中研院中药所”，现为中国中医科学院中药研究所)屠呦呦及其研究组在对中药进行大量研究基础上，受中医典籍《肘后备急方》的启迪创建了青蒿提取方法，1971年10月获得青蒿抗疟活性化学部位，1972年11月从中发现青蒿素。青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成、具有过氧基团特殊结构的新型倍半萜内酯，是与已知抗疟药在化学结构、作用机制完全不同的新化合物。青蒿素主要是干扰疟原虫的表膜一线粒体功能。青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微结构，使其膜系结构发生变化。由于对食物泡膜的作用，阻断了疟原虫的营养摄取，当疟原虫损失大量胞浆和营养物质，而又得不到补充，因而很快死亡。其作用方式是通过其内过氧化物(双氧)桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，而使疟原虫死亡。临床疗效几乎可达100％，具有速效、高效和低毒等特点。目前，青蒿素及其衍生物是世界上治疗疟疾最有效的药物，青蒿素联合疗法已被用于几乎所有国家和地区的疟区，每年治疗病例一亿以上，降低了全球疟疾的发生率和死亡率，已挽救了数百万人的生命。

瑞士NORVATIS制药公司从中国购买的一项技术复方蒿甲醚片(含苯芴醇0.12g，蒿甲醚0.02g)，其在治疗疟疾方面可能优于目前现有的抗疟剂药物，但其疗程需要3天，且成本较高。英国Glaxo welcome公司正在研制Malarone，其主要成分为奈醌和环氯胍组成，其配方中缺乏速效药，3天一个疗程，每天服药2次。目前临床应用的有青蒿素栓剂、蒿甲醚油肌注剂、青蒿琥酯钠水静注剂等一系列青蒿素衍生物制剂。但这些药物都程度不同的存在着复燃率高、使用不方便及成本较高等不足。

双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)为青蒿素的衍生物，是青蒿素的体内活性物质，对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速杀灭疟原虫，从而控制症状。耐药性培育实验表明，疟原虫对双氢青蒿素不易产生耐药性。中国中医科学院1985年开始以还原青蒿素为基础，将其完善成双氢青蒿素，于1992年7月获得新药证书。双氢青蒿素抗疟疗效高于青蒿素10倍，可口服途径给药，而且复燃率明显降低。双氢青蒿素化学名为3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3，6，9三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)醇，分子式C₁₅H₂₄N₃O₅，分子量284.348，其结构式为：