[发明专利]一种合成盐酸苄达明杂质B的方法

说明书

本发明提供了一种合成盐酸苄达明杂质B的方法，以2‑氨基‑5‑苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了盐酸苄达明杂质B。本发明提供的方法以2‑氨基‑5‑苄基苯甲酸甲酯为起始原料，经过五步反应得到最终目标产物，整个反应路线简洁，高效，有很强的实用价值。由于该杂质在生产过程中的含量很低，因而用合成的方案与直接从反应液中提取杂质的方案相比，更加方便，经济，同时也弥补了该化合物至今无文献报道的空白。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种合成盐酸苄达明杂质B的方法。

背景技术

盐酸苄达明(BenzydamineHydrochloride)，别名消炎灵或炎痛静，化学名为1-苄基-3-[3-(二甲氨基)丙氧基]-1H-吲唑盐酸盐，其是局部作用的非甾体抗炎药，具有局部麻醉和止痛性质，用于缓解疼痛和消炎治疗炎症状况口和喉咙，且可与抗菌素或磺胺类合用疗效更好，因此需要对其进行质量进行严格控制。

盐酸苄达明杂质B(如下式I)是在生产盐酸苄达明过程中不可避免的会产生的杂质，且含量较低，因而用合成的方案与直接从反应液中提取杂质的方案相比，更加方便、经济。但是目前尚未有与其合成方法的相关报告。因此，目前亟需一种合成盐酸苄达明杂质B的方法，对杂质标准品的制备以及辛伐他汀的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种合成盐酸苄达明杂质B的方法，以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了目标产物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种合成盐酸苄达明杂质B的方法，以2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯为起始原料，对分子中的甲酯进行水解，并将氨基经重氮化转化为肼后，用盐酸将分子内的羧基与肼基关环，得到苯并吡唑类衍生物；再分别对氮原子与氧原子进行烷基化反应，最终得到了盐酸苄达明杂质B。

进一步地，上述方法包括如下步骤：

步骤一，将2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯、氢氧化锂水合物、1,4-二氧六环和水依次加入反应容器中加热回流；反应结束后，采用EA萃取并旋干得到中间产物2；

步骤二，将上述中间产物2溶于盐酸溶液中，降温，然后滴加NaNO₂的水溶液，搅拌20-4分钟；再滴加SnCl₂的盐酸溶液，最后室温下过夜反应，反应完成后，过滤得到中间产物3；

步骤三，将上述中间产物3和盐酸溶液依次加入到三口瓶中并加热回流；反应结束后，萃取旋干得到中间产物4；

步骤四，将上述中间产物4、NaOH和BnCl依次溶于DMSO中进行反应50-70分钟；反应结束后，采用EA萃取，水洗，柱层析得中间产物5；

步骤五，将上述中间产物5溶于DMF中，然后依次加入NaH和3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐，加热至90-120℃反应40-80分钟得到盐酸苄达明杂质B。

进一步地，在步骤一中，2-氨基-5-苄基苯甲酸甲酯和氢氧化锂水合物的摩尔比为1：(2～4)。

进一步地，在步骤一和步骤三中，反应的时间为40-80分钟。

进一步地，在步骤二中，中间产物2和NaNO₂的摩尔比为1:1。

进一步地，在步骤二中，降温至0～5℃。