[发明专利]一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，包括：S1、(3‑氧代‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的制备；S2、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基）溴苯的制备；S3、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯甲酸甲酯的制备；S4、2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，总收率比现有技术提高，工业化成本降低。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼（Olaparib, AZD2281，Ku-0059436）是一种选择性的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP1/2)抑制剂，2014年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。奥拉帕尼抑制PARP，阻断碱基切除修复，导致上皮细胞KB2P对奥拉帕尼强烈敏感。在DNA复制时由于单链断裂转变为双链断裂，由此激活乳腺癌２号基因（BRCA2）依赖的重组途径。已经用于治疗乳腺癌１号基因（BRCA1）或乳腺癌２号基因（BRCA2）突变的肿瘤，比如卵巢癌、胸腺癌、前列腺癌。此外，奥拉帕尼抑制共济失调性毛细血管扩张症基因（ATM）缺陷的肿瘤细胞具有选择性，说明奥拉帕尼可作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式如下：

；

根据文献调研，合成奥拉帕尼需要以下中间体：

、、；

其中化合物II为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸，文献报道的其合成路线主要有：

文献J .Med .Chem .2008 ,51：6581-6591报道的合成方法如下：

第一步：；

第二步：；

第三步：；

该路线以邻羧基苯甲醛为原料，先后与亚磷酸二甲酯反应生成中间体(II)，然后与2-氟-5-甲酰基苯腈进行Horner-Wadsworth-Emmons反应生成中间体(III)2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈，该中间体(III)在碱性条件下氰基水解成羧基，并与水合肼进行环合得到中间体(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸。该路线中间体(II)与2-氟-5-甲酰基苯腈进行Horner-Wadsworth-Emmons反应生成中间体(III)的过程中，由于氰基的存在导致副反应较多，反应较杂，总体收率较低，原料成本较高，会带来比较严重的废水后处理成本，并不适合工业化生产的需要；

专利CN105820126B以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应、水解得到奥拉帕尼，其反应路线如下：

第一步：

；

第二步：

；

第三步：

。

此路线采用了邻苯二酚硼烷，价格昂贵，另外在偶联反应中采用的钯催化剂价格昂贵，后处理中钯残留也比较难以处理，不利于工业化生产；

为了解决现有2-氟-5-[ (4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基）甲基]苯甲酸的收率和产率较低的问题，本发明的目的是提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，具有原料便宜易得，提高收率，减少副产物，提高产品纯度，降低生产成本，操作简便的优点。