[发明专利]一种四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种结构新颖的四氢呋喃并[2,3‑b]二氢吲哚类化合物及其制备方法和应用，合成方法条件温和、室温下即可进行，操作简便，产率高达99％。对化合物Ia～Ih的抗肿瘤细胞毒性测试结果表明，这些化合物对癌细胞，包括乳腺癌细胞MDA‑MB‑231和MCF‑7，骨肉瘤癌细胞U2OS，白血病细胞HL‑60，淋巴瘤细胞JeKo‑1，HepG2细胞和黑色素瘤细胞A375具有一定的抑制活性，其中化合物Ib和化合物Id对于JeKo‑1，以及化合物Ie对于HL‑60表现出显著的抑制活性。

技术领域

本申请属于医药技术领域，具体涉及一种四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是人类死亡的主要原因之一,开发新的抗癌药物和更有效的治疗癌症策略显得尤为重要。天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的源泉。据统计,超过50％的现代临床抗肿瘤药物直接或间接地来源于天然产物。基于活性天然产物分子结构,设计并合成类天然产物,从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的化合物进行药物临床前研究,是新药研发的最重要途径之一。

四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚结构单元广泛存在于天然产物及合成药物分子中,具有广泛的药理活性。例如现有技术中已经开发了多具有生物活性的四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚类化合物：以及(+)-Madindolines A和B因此设计合成更多种四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚类化合物并研究其生物活性具有十分重要的意义。

过渡金属催化的炔烃分子内碳烷氧基化反应在过去的几十年中倍受关注，因为它在功能化环状化合物的快速组装中具有很高的键形成效率和原子经济性。该反应通常涉及通过外环化或内环化进行的分子内碳烷氧基化反应，然后内部或外部迁移，导致炔烃双官能化。但是，与Fürstner，Yamamoto，Toste等人建立的炔烃1,2-碳烷氧基化相比，相关的1,1-碳烷氧基化的开发利用程度要低得多，其中值得一提的是，炔烃的1,1-碳烷氧基化反应可能涉及金属卡宾的形成。在2002年，Yamamoto及其同事报道了一种钯催化的邻炔基苯甲醛二烷基缩醛的钯催化碳烷氧基化反应，形成了茚满醚，这是第一个炔烃1,1-碳烷氧基化反应(Angew.Chem.,Int.Ed.2002,41,4328–4331)。2014年，Liu和他的同事展示了一种精巧的方案金可催化2-乙炔基苄基醚的1,1-碳烷氧基化反应以控制茚满酮的合成(Adv.Synth.Catal.2014,356,144–152)。几乎在同一时间，Davies等人公开了金-催化炔胺的1,1-碳烷氧基化反应，涉及1,2-N-迁移，得到官能化的茚类化合物(Chem.-Eur.J.2014,20,7262–7266.)。尽管取得了这些成就，但这些1,1-碳烷氧基化反应仅限于内环化，最终导致内部迁移后环内金属卡宾的形成。特别地，提出了在这些1,1-碳烷氧基化反应中生成碳阳离子中间产物。

受这些发现以及发明人课题组对开发用于杂环合成的炔胺化学的最新研究的启发，发明人预见到，外环卡宾的生成可以通过过渡金属催化具有氧杂环丁烷结构单元的炔胺的碳烷氧基化反应，通过氧杂环丁烷环的扩环反应来进行。值得注意的是，据发明人所知，只有一个例子涉及氧杂环丁烷与炔烃通过扩环的催化反应，其中涉及典型的炔烃1,2-碳烷氧基化反应(Adv.Synth.Catal.2014,356,2411–2416)。在本发明中，发明人描述了在室温下进行外环化反应，金-催化炔胺的1,1-羰基烷氧基化反应，生成环外金卡宾，随后1,2-H迁移到金卡宾中，导致各种四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚的原子经济合成，这是重要的N杂环骨架，广泛存在于各种生物活性分子和天然产物中。此外，这些三环N杂环的不对称合成可以通过手性转移策略，以及手性金催化动力学拆分的对映选择性环化来实现。在本发明中，发明人公开了炔胺类化合物的1，1-碳烷氧基化反应的详细研究结果，包括底物范围，合成应用，生物学测试和机理研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的四氢呋喃并[2,3-b]二氢吲哚类化合物及其制备方法和应用。