[发明专利]一种胃癌极早期细胞标志和胃癌前病变早期细胞标志及其在诊断试剂盒中的应用

说明书

本发明人发现了一群在胃低级别异型增生阶段开始出现、具有特定分子特征、且具有高度癌变风险的细胞群(命名为“胃癌极早期细胞”)，可作为极早期诊断胃癌的标志。胃癌极早期细胞的分子标志被应用到制备基于胃组织或血液样本实现胃癌或其他消化系统肿瘤早期诊断的试剂盒中。该胃癌极早期细胞标志还可区分胃癌术后复发风险，以及肠、胰腺以及食管等消化系统器官肿瘤发生的风险。另外，本发明人还发现一群在胃癌前病变早期出现、具有特定分子特征的细胞群，可作为早期诊断胃癌前病变的标志，也被集成到试剂盒中。本发明可用于临床上早期诊断胃癌及其他消化道肿瘤的发生，也可作为上述消化道肿瘤防治的干预靶点，应用前景良好。

技术领域

本发明涉及一种用于辅助极早期诊断胃癌及其他消化系统肿瘤中的细胞标志及其测定系统和方法，同时涉及一种用于早期诊断胃癌前病变的细胞标志及其测定系统和方法。

背景技术

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，具有较高的死亡率。大多数胃癌的发生会经历一系列癌前病变的过程，包括肠上皮化生以及异型增生等。癌前病变患者罹患胃癌的风险是非癌前病变患者的近3倍[1]。早期诊断胃癌前病变对于胃癌的预防具有重要的意义。

除胃癌前病变外，胃癌的极早期诊断对于胃癌的防治同样具有重要意义。研究表明，胃早癌患者的5年术后生存率可达96％[2]。然而，胃早癌的诊断目前依然以影像学、内镜、病理组织学为主，均存在一定的局限。基于影像学的诊断无法精确地观测到细胞层次的变化，容易遗漏关键生物特征；而基于病理组织学观测和常规肿瘤标志物分子表达的诊断方式会受限于灵敏度和特异度。例如，经典的胃癌标志物CEACAM5，在胃癌细胞及其癌旁的其他类型细胞(如肠细胞和正常胃上皮细胞)中均表现出高表达，因此很难成为胃癌早期筛查的特异标志物。更为重要的是，由于胃炎癌转化时程长，难以界定胃炎癌转化的关键转化点、亦即“癌变起始点”，这是胃癌极早期诊断的关键难点，也是限制临床胃癌极早期诊断的关键瓶颈。因此，识别高精度的胃癌极早期细胞标志对于界定胃炎癌转化的“癌变起始点”、实现胃癌临床极早期诊断具有十分重要的意义。

与胃癌发生发展类似的是，消化系统其他器官如肠、食管以及胰腺中肿瘤的发生与炎症的恶性转化密切相关，也会经历包括异型增生在内的癌前病变过程。因此，以胃癌极早期细胞标志的识别为切入点，找到消化系统肿瘤共性的早癌标志物对于提高消化系统肿瘤早期诊断率也具有十分重要的意义。

发明内容

在本发明中，本发明人发现了一群在胃低级别异型增生阶段开始出现、具有特定分子特征(KLK10、SLC11A2、SULT2B1、KLK7、ECM1、LMTK3、KLK6、KIAA1199、KRT17、MMP7、TIMP1、PDZK1IP1和KRT6B)、且具有较高癌变风险的细胞群(发明人将其命名为“胃癌极早期细胞”)，可作为极早期诊断胃癌的标志。本发明人将出现该细胞群的阶段定义为胃癌前病变向胃癌转化的关键点、亦即“癌变起始点”。此外，本发明人还发现该胃癌极早期细胞标志可区分胃癌术后复发风险，以及评估肠、胰腺以及食管等消化系统器官癌前病变向癌症转化的风险。在本发明中，该胃癌极早期细胞标志的分子特征被应用到制备基于胃组织或血液样本实现胃癌或其他消化系统肿瘤早期诊断的试剂盒中。另外，本发明人还发现了一群在胃癌前病变早期阶段开始出现、具有特定分子特征(HES6)的细胞群，可作为早期诊断胃癌前病变的标志，也被集成到试剂盒中。该试剂盒有望为消化系统肿瘤患者采取相关治疗措施或决策提供有效依据，临床应用前景良好。

根据本发明的一个方面，提供了检测标志物的表达水平的试剂在制备确定极早期胃癌的产品中应用，其中所述标志物包括从由KLK10、SLC11A2、SULT2B1、KLK7、ECM1、LMTK3、KLK6、KIAA1199、KRT17、MMP7、TIMP1、PDZK1IP1和KRT6B组成的组中选出的至少一种。