[发明专利]一种血卟啉衍生物联合化学药物在胃癌治疗中的应用

说明书

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在胃癌逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。血卟啉衍生物A2具有不同程度的增敏化疗药物抑制胃癌细胞增殖作用，表明血卟啉衍生物A2能够发展成为化疗药物的增敏剂或者逆转耐药剂，用于胃癌患者的治疗。

技术领域

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段血卟啉衍生物A2在胃癌逆转化疗药物的耐受与增敏中的用途。

技术背景

胃癌是包括中国，日本和韩国以及东欧在内的东南亚地区最常见的癌症之一^[1]。在过去的半个世纪中，虽然在大多数发达国家的胃癌发病率和死亡率均明显下降，但它仍然是世界上与癌症相关的死亡率的第二大最常见原因。在中国大约三分之二的胃癌患者会发展为晚期或转移性疾病，超过50％的患者术后将发生复发性^[2]。系统化学疗法在胃癌的治疗中起着至关重要的作用。尽管外科手术和化学疗法产生对胃癌患者初步有益，但大多数肿瘤最终在治疗过程中发展成耐药性复发。因此，探讨克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，对于提高胃癌患者的临床疗效将具有非常重要的意义。

维拉帕米(Verapamil，VER)是一种耐药逆转剂，VER是早期发现的可以改变细胞内化疗药物浓度而降低肿瘤耐药性的药物，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性^[3]。该药物能够逆转肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)的有效浓度为6.0-10.0μmol/L，但是当维拉帕米的静脉血药浓度超过1.0-2.0μmol/L就会出现心血管不良反应，如心率下降、血压下降、房室传导阻滞等^[4]。因此，口服、静脉应用维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的应用受到限制。VER联合化疗药物靶血管灌注和瘤体局部注射有效，然而恶性实体肿瘤生长及转移部位的特殊性、介入治疗要求一定的设备和医生的技能，这样很多恶性实体肿瘤失去此有效方法，这些因素成为限制临床应用VER逆转肿瘤化疗药物耐受的主要原因。

血卟啉为暗红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇，己醇和氯仿等有机溶剂，难溶于水，乙醚及稀无机酸。血卟啉盐溶于水。光敏物质，在肿瘤组织中选择性潴留，在有氧的条件下，光敏剂与分子氧及其他物质作用产生活性氧组分(reactive oxygen species，ROS)，如单线态氧和氧自由基，这些活性氧分子易与多种生物分子反应，引起脂类、蛋白质、核酸和其他细胞组分的损伤，破坏组织、细胞，最终杀灭肿瘤细胞和组织己达到治疗目的^[5]。生物特性主要表现为特异性聚集，即为血卟啉及衍生物可以在肿肾、脾、皮肤、瘤、肝、骨等组织中选择性积聚并滞留。通常来说，癌细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍，因此血卟啉在癌细胞中的浓度远大于正常的组织细胞^[6]，癌细胞内的滞留时间比较长，在上述正常组织细胞中血卟啉及其衍生物数小时可清除，经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉己完全排出，此时它几乎全部滞留在癌细胞内。经过特定波长的光照射，从而到达治疗癌症目的^[7]。但由于血卟啉极性较低，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。

参考文献：

[1]Niccolai E,Taddei A,Prisco D,Amedei A.Gastric cancer and the epochof immunotherapy approaches.World J Gastroenterol.2015,21(19):5778-93.

[2]Yang X,Cai H,Liang Y,et al.Inhibition of c-Myc by let-7b mimicreverses mutidrug resistance in gastric cancer cells.Oncol Rep.2015,33(4):1723-1730.