[发明专利]一种磷酸内酯并吲哚化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸内酯并吲哚化合物及其制备方法，以3‑吲哚醇类化合物和磷酸酯类化合物为反应原料，在金属盐的作用下，采用一步法实现了磷酸酯官能团和吲哚骨架的引入以及分子内的酯交换，从而制备了具有抗菌、抗病毒性的磷酸内酯并吲哚化合物。该方法条件温和，操作简单，可在克级放大试验上实现高产率，适合批量生产，扩展了磷酸内酯并吲哚化合物在医药领域的应用。

技术领域

本发明涉及有机化学领域，特别涉及一种磷酸内酯并吲哚化合物及其制备方法。

背景技术

不饱和磷酸内酯的杂环衍生物作为一种特殊的杂环骨架，在抗菌活性(J.Heterocycl.Chem.2005,42,775.；Synth.Commun.2009,39,1310.)，细胞毒性和遗传毒性(Genetika2009,41,179.)，抗病毒活性(Khim.-Farm.Zh.1988,22,719.)等方面表现出优异的效果。与此同时，不饱和磷酸内酯杂环衍生物也是用于制备各种有价值的有机磷衍生物的重要一类通用前体(J.Org.Chem.1982,47,1677.；Tetrahedron Lett.2003,44,5811.)。相关的该类底物的合成是通过将含有磷酸酯片段的炔烃，联烯，苯环在贵金属Pd，Rh的催化作用下进行环化，以此构建此类生物活性骨架化合物(Org.Lett.2007,9,1703-1706.；J.Org.Chem.2015,80,6908-6914.；Org.Lett.2013,15,3986-3989.；Org.Lett.2013,15,5210-5213.)。

目前，合成不饱和磷酸内酯的方法存在一些弊端，如：(1)需要先将磷酸酯官能团引入到底物中，再进行环化反应，这种多步法很大程度上抑制了此类化合物的高效合成；(2)需要使用到钯、铑等贵金属盐，投入成本高。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种磷酸内酯并吲哚化合物及其制备方法。该方法在廉价金属作用和自由基参与下通过一步法合成所述化合物，条件温和，操作简单安全，产率优异。同时，该方法可以实现高产率的克级放大试验，适合于批量生产。具体制备方法如下：

将3-吲哚醇类化合物与磷酸酯类化合物在溶剂中混合，在氧化剂的作用下反应，制得所述磷酸内酯并吲哚化合物，具体反应式如下：

进一步地，R₁选自对甲苯磺酰基或嘧啶基团。

进一步地，R₂选自氢、烷基或苯基。

进一步地，R₃选自氢或烷基。

进一步地，R₄选自氢、烷基、卤素或酯基。

进一步地，R₅选自烷基或苄基。

进一步地，R₆选自烷氧基或苯基。

进一步地，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、1,2-二氯甲烷、甲苯、1,4-二氧六环、乙酸乙酯和乙腈中的一种或多种。优选地，溶剂为1,2-二氯甲烷。

进一步地，所述氧化剂为二水合醋酸锰、醋酸铜或醋酸钴。优选地，所述氧化剂为二水合醋酸锰。

进一步地，所述氧化剂的用量为3-吲哚醇类化合物的1-5当量。优选地，用量为4当量。

进一步地，反应温度为60-100℃。优选地，反应温度为80℃。

进一步地，反应时间为6-15h。优选地，反应时间为12h。

进一步地，3-吲哚醇类化合物和磷酸酯类化合物的摩尔比为1:2-1:6。优选地，摩尔比为1:5。

进一步地，反应在惰性气体条件下进行，气体为氩气或氮气。