[发明专利]一种含环丙沙星和抗体药物偶联物的药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种含抗体药物偶联物和环丙沙星的联合用药组合物，该联合用药组合物能有效抑制肿瘤细胞的增殖，对肿瘤治疗具有显著疗效，其抗肿瘤作用显著优于单一用药，具有显著的增效作用。另外，环丙沙星与一、二线化疗药或靶向药相较，价格低廉，减轻了患者的经济负担，是一种高效低毒的肿瘤治疗药物组合物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤的联合用药组合物及其应用。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjuate，ADC)，由三部分组成：抗体、细胞毒素与连接两者的连接头。将单克隆抗体与细胞毒素偶联后，抗体药物偶联物利用单克隆抗体的靶向性，特异性地识别癌细胞表面的受体，并与之结合，然后经内吞作用进入到细胞内部，利用细胞内的蛋白酶释放细胞毒素阻止癌细胞繁殖与杀灭癌细胞。现有技术一般采用哺乳动物细胞培养生产表达抗体，经过高度纯化后的抗体与细胞毒素MMAE通过连接子偶联，获得抗体药物偶联物。抗体药物偶联技术使小分子毒素药物与生物蛋白融为一体，兼具二者之长，成为新一代治疗产品，在极大增强药效的同时减少毒副作用。

环丙沙星(Ciprofloxacin)为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，常用于预防恶性肿瘤并发症之一——感染(感染是各种癌症死亡的主要原因)。根据文献报导，环丙沙星可提高溶酶体膜通透性(LMP)，而溶酶体通透性的改变可能会导致抗体药物偶联物酶解的速率及MMAE释放速度变慢，进而导致抗瘤效果下降；但是，溶酶体通透性的改变也可能会加快游离MMAE穿透溶酶体膜进入细胞质并与tubulin结合，加快肿瘤细胞的凋亡。

联合用药(Drug combination)是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响。对于某些药物组合，联合治疗还允许产生最佳组合剂量来使副作用最小化；两种化合物的联合治疗可获得未预料到的协同作用和引发非由单一化合物诱导的效应。

衡量联合用药作用的方法有多种，其中最简单的为代数和相加法，即E_A+B＝E_A+E_B，E_A为药物A在某剂量下单用时产生的效应，E_B是药物B在某剂量下单用时产生的效应，E_A+B为A药和B药分别以各自单用时的剂量合并使用时产生的效应。但此方法只适用于极其明显的增强现象(强协同)，会使许多独立相加的现象达不到要求水平而被判断为药物的拮抗作用(郭建友,霍海如,姜廷良.衡量联合用药作用研究方法评价[J].中药药理与临床,2005,21(3):60-64.)。最常用的为金正均法及Chou-Talalay合并指数CI(combination index)法。金正均法公式为E_A+B＝E_A+E_B-E_A·E_B，此法常用于评价A药和B药在体内合并使用时的效果。合并指数法是从通用的质量作用定律概念衍化出来，CI值可由CompuSyn软件根据A、B药物的单药IC50及联用药效计算得出，多用于评价A药和B药在体外合并使用时的效果，此法已被西方医药界所广泛应用。

因此，本发明的目的在于：通过对肿瘤细胞增殖的抑制作用及对小鼠模型肿瘤组织生长抑制作用的研究，提供了一种含抗体药物偶联物和环丙沙星的联合用药组合物；实现了以下技术效果：抗体药物偶联物和环丙沙星联合用药能有效抑制肿瘤细胞的增殖，对肿瘤治疗具有显著疗效，其抗肿瘤作用显著优于单一用药，具有显著的增效作用，是一种高效低毒的肿瘤治疗药物组合物。

发明内容