[发明专利]一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体提供了一种稳定的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。本发明注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂包含艾司奥美拉唑钠、羟乙基淀粉、L‑天门冬氨酸、柠檬酸钠、明胶、聚乳酸‑羟基乙酸和注射用水。本发明的艾司奥美拉唑钠注射用冻干制剂包封率高，载药量合适，药物可长时间维持有效的血药浓度，稳定性高，能够有效控制杂质I‑IV的含量，并且对胃溃疡有良好的治疗效果，并能有效修复溃疡面积。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及到一种稳定的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

胃食管反流病是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害。注射用艾司奥美拉唑钠，其化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑)钠（商品名：耐信Nexium® I.V）。其是由阿斯利康公司（AstraZeneca AB）开发，剂型为注射用无菌粉末，规格为40mg，国内批准用于当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。

艾司奥美拉唑钠作为钠盐，在水中溶解性良好，但其在长期存储过程中或在高温条件易出颜色变黄以及有关物质超标、澄清度不合格等质量问题，试验表明艾司奥美拉唑钠在碱性条件下比较稳定，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。其中，艾司奥美拉唑钠制剂中比较常见的杂质有I-IV，其结构具体如下：

、、、。

CN103006585A公开了一种包含依地酸二钠和氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，其主要是通过金属离子络合剂依地酸二钠来减小艾司奥美拉唑钠的变质问题。CN102285970A公开了一种包含山梨醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑半水合物冻干制剂。CN102688205A公开了一种包含聚乙二醇、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠的艾司奥美拉唑钠注射制剂。CN105147624A专利中主要是通过控制艾司奥美拉唑钠与依地酸二钠的重量比及氢氧化钠的浓度来实现冻干制剂的稳定性。

依地酸钠是优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，依地酸钠同时能够与钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。因此，使用新的成分代替依地酸钠和氢氧化钠，制备艾司奥美拉唑钠具有重要意义。另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决艾司奥美拉唑钠稳定较差的问题；然而，抗氧剂亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害、失明、哮喘，给患者用药安全带来隐患。因此，艾司奥美拉唑钠在长时间存放后的稳定性和安全性问题仍然没有得到妥善的解决。

因此，我们需要研究一种新的艾司奥美拉唑钠的冻干制剂，在保持较好的治疗溃疡效果的同时，能够提高其稳定性。

发明内容

为克服现有技术的不足，提高艾司奥美拉唑钠的稳定性，延长药物作用时间，减少给药次数，能够在短时间内复溶，且对胃溃疡具有良好的治疗作用，适合药用的艾司奥美拉唑钠冻干制剂，本发明提供了一种新的注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法。

一方面，本发明的目的在于，提供一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂，包含艾司奥美拉唑钠、明胶、聚乳酸-羟基乙酸及赋形剂和pH调节剂，其中赋形剂选自甘油、麦芽糖、葡萄糖、葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉、低聚木糖或精氨酸中的一种或多种；pH调节剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾中的一种或多种。

在本发明进一步优选地实施方案中，赋形剂选自甘油、葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉或低聚木糖中的一种或多种；优选葡甲胺、L-天门冬氨酸、羟乙基淀粉或低聚木糖中的一种或多种；更优选葡甲胺、L-天门冬氨酸和羟乙基淀粉的组合或是葡甲胺、L-天门冬氨酸和低聚木糖的组合。