[发明专利]一类IRAK4激酶抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了一类IRAK4激酶抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、其药学上可接受的盐、其前药、水合物或溶剂合物及其制备方法和用途。所述的化合物相较于现有技术的IRAK4抑制剂，活性有明显提升，因此可以用于制备预防和/或治疗癌症、炎症性疾病和自身免疫疾病等IRAK4介导的相关疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种具有IRAK4激酶抑制活性的化合物及其制备和应用。

背景技术

白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，直接位于白细胞介素-1(IL-1)受体家族(IL-1，IL-18和IL-33受体)和Toll样受体(TLRs，除了TLR3)下游，是转导固有免疫的关键信号节点。当配体结合后，IL-1家族受体和TLRs通过保守的Toll/IL受体(TIR)结构域招募支架衔接蛋白髓样分化初级应答基因88(MyD88)。MyD88反过来利用死亡结构域(death domain)的同型相互作用招募IRAK4，从而激活下游信号通路，如NF-κB和AP-1。IRAK4具有激酶和骨架双重作用，其通过与MyD88和IRAK1形成更大的信号复合物—myd小体来介导下游的信号通路。IRAK4组成型激活的，并且在表达IL-1受体的HEK293细胞，Pam3CSK4刺激的人THP1单核细胞或原代人巨噬细胞中,IL-1的刺激不会显著增加其对Pellino1的内在活性。在IRAK4激酶失活的浆细胞样树突状细胞中，TLR7和TLR9介导的IFN-α/β的产生被消除。显然IRAK4的激酶活性不仅是TLRs(2,4,5,7和9)诱导产生促炎细胞因子和趋化因子所必需的，同时也是TLR7和TLR9介导的IFN-α/β诱导产生所必需的。虽然IRAK4在固有免疫中占据着极其重要的位置研究表明TIR-MyD88-IRAK4信号通路对于少数化脓性细菌的保护性免疫是必不可少的，但对于大多数自然感染的宿主防御却是多余的。

先天免疫系统的异常激活是许多慢性自身免疫疾病的重要特征。例如，类风湿性关节炎(RA)特有的抗酸化抗体免疫复合物和系统性红斑狼疮(SLE)特征性的抗核酸免疫复合物都是通过TLRs介导信号通路。此外，TLR的激活可以促使B细胞分化为产生抗体的浆细胞，从而用于激活获得性免疫系统。具有IRAK4缺失或表达激酶失活IRAK4的基因修饰小鼠表现一定程度的免疫应答受损，例如在受到细菌脂多糖(LPS)诱导时TNFα和IL-6诱导产生的受损。这些小鼠也对实验诱导的关节炎、动脉粥样硬化以及MOG诱导的脑脊髓炎具有抗性。IRAK4激酶失活小鼠也被证明对阿尔茨海默病的发展具有抗性，这一过程被认为是由于IL-1产生和信号传导减少所致。目前已有IRAK4的小分子抑制剂被用于体外和体内抑制TLR诱导的炎症信号传导。研究表明IRAK4抑制剂可减少尿酸诱导的腹膜炎模型中的痛风样炎症，5/6肾切除大鼠中的缺血诱导的炎症以及红斑狼疮的小鼠模型。因此，IRAK4被认为是治疗慢性炎症性疾病的重要药理学靶点。

在激活型B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，有29％的病例发生了MyD88 265位亮氨酸突变为脯氨酸(L265P)，是ABC DLBCL中的最主要的激活突变，其中IRAK4承担了大部分MYD88的功能。Nimbus公司化合物ND-2110，ND-2158在异种移植OCI-Ly10小鼠模型中据有突出的抗肿瘤作用，同时与BTK抑制剂ibrutinib和BCL-2抑制剂ABT-199表现良好的联合用药作用。

胰腺导管癌(PDAC)5年总体生存率不超过6％。研究表明相比于p-IRAK4阴性的肿瘤患者，pIRAK4阳性的PDAC患者具有更高的手术后复发几率以及更差的预后。通过shRNA和CRISPR/Cas9n技术，研究人员发现抑制IRAK4后，吉西他滨和5-氟尿嘧啶能更有效杀伤胰腺导管癌细胞。同时还发现IRAK1/4能驱动炎症细胞因子和趋化因子的产生，使得癌症相关成纤维细胞(CAFs)转移、入侵和增殖。另一项研究表明，通过敲除小鼠IRAK4能有效减少小鼠肺部肿瘤数并且不改变支气管肺泡灌输液(BALF)的细胞组成。

发明内容