[发明专利]一种壳二孢氯素类化合物及其在制备抗肿瘤药物或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂药物中的应用

说明书

本发明提供壳一种二孢氯素类化合物及其在制备抗肿瘤药物或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂药物中的应用，涉及海洋天然产物领域。公开一种壳二孢氯素类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示，该化合物的环己醇片段上具有罕见的偕二甲基及环外双键，且具有广谱显著的肿瘤细胞增殖抑制活性和二氢乳清酸脱氢酶抑制活性，因此是开发成为结构新颖、活性高效的抗肿瘤药物或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂药物的理想侯选化合物。

技术领域

本发明涉及海洋天然产物领域，具体涉及一种壳二孢氯素类化合物及其在制备抗肿瘤药物或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤仍然是全球发病率和死亡率极高的非传播性疾病，严重威胁人类生命健康。天然产物是药物研发的重要源泉。据报道，1981年到2019年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的75％以上。海洋微生物资源丰富，是发现新颖活性代谢产物的新理想资源。

二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是存在于线粒体内膜的一种含铁的黄素依赖酶，催化嘧啶核苷酸从头合成途径的第4步关键反应，对于细胞代谢和细胞增殖至关重要。细胞内的嘧啶核苷酸主要来自于从头合成和补救合成途径，其中人源二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)抑制剂通过阻断嘧啶核苷酸的从头合成过程来阻止DNA复制的S期，进而抑制恶性增殖的肿瘤细胞的生长，逆转肿瘤的异质性。近年来的研究表明，DHODH与多种肿瘤的发生、发展密切相关，抑制或下调DHODH可以降低肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡或者增加其他靶点药物的抗肿瘤效果，是潜在的肿瘤治疗靶点。

壳二孢氯素类(ascochlorins)化合物是真菌来源的抗生素，目前已发现不到50个ascochlorin类天然产物。壳二孢氯素类报道有抗氧化、抗菌等活性，对部分肿瘤细胞也有抑制活性，但是作用机制研究非常薄弱，抗肿瘤潜力有待进一步挖掘。

发明内容

本发明的第一个目的是，针对上述问题，提供一种壳二孢氯素类化合物。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种壳二孢氯素类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示，将其命名为acremochlorin A：

本发明的第二个目的是，针对上述问题，提供一种用于制备所述的壳二孢氯素类化合物的菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)GXIMD 02501，保藏编号为：GDMCCNo.60670。

本发明的第三个目的是，针对上述问题，提供一种生产所述的壳二孢氯素类化合物的制备方法，所述壳二孢氯素类化合物是从菌核生枝顶孢霉(Acremoniumsclerotigenum)GXIMD 02501的发酵培养物中制备分离得到的。

优选的，所述的壳二孢氯素类化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1.制备菌核生枝顶孢霉(Acremonium sclerotigenum)GXIMD 02501的发酵培养物，用乙酸乙酯浸泡发酵培养物，将发酵物切成小块，超声提取15min，用布氏漏斗过滤，滤液经蒸馏浓缩后得到浸膏A；滤渣继续用乙酸乙酯提取3遍，经蒸馏浓缩后得到浸膏B；

S2.将浸膏A和浸膏B合并的粗提物经中压正相液相色谱，用石油醚/二氯甲烷作为洗脱剂，从体积比(100：0)～(0：100)进行梯度洗脱，收集石油醚/二氯甲烷体积比70：30梯度洗脱下来的流份，继续过中压反相C₁₈柱色谱，用甲醇/水作为洗脱剂，从体积比(10：90)～(100：0)进行梯度洗脱，收集甲醇/水体积比85：15梯度洗脱下来的流份，收集流份再经纯化后得到壳二孢氯素类化合物。