[发明专利]一种依折麦布药物制剂

说明书

本发明涉及一种依折麦布药物制剂，该药物制剂具体包括依折麦布固体分散体，填充剂，崩解剂和粘合剂，其中，所述依折麦布固体分散体包括依折麦布，微晶纤维素和分散剂;微晶纤维素的粒径d0.5小于等于30μm。本发明制得的依折麦布药物制剂具有较好的溶出度，且与原研市售品的溶出效果一致，在制备过程中工艺顺畅，得到产品质量符合标准要求，适合工业大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种新型胆固醇吸收抑制剂的药物制剂，具体的为依折麦布药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。

背景技术

依折麦布(ezetimibe)是一类新型胆固醇吸收抑制剂，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。依折麦布作用机制为附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。依折麦布片最早由先灵葆雅公司(Schering Corporation)和默克公司(MerckCo)共同开发的，2002年在美国上市(商品名：ZETIA)，2008年在中国进口上市(商品名：)。

依折麦布的化学名为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：

依折麦布为白色结晶性粉末，在水中几乎不溶，是难溶性药物，属BCSⅡ类，即低溶解性高渗透性药物，而此类药物溶出往往是吸收的限速过程。众所周知，药物的溶出是发挥治疗作用的前提，如何通过制剂技术提高依折麦布口服固体制剂溶出度，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值，同时，依折麦布的流动性很差，这也给制备依折麦布制剂的过程中带来困难。

专利CN103655481A提供了一种依折麦布口服制剂制备方法。将依折麦布与乳糖，十二烷基硫酸钠混合制粒后，采用球磨固体分散技术进行颗粒球磨，再将球磨粉与其他辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但从溶出数据看可知，在15分钟内，实施例7的累计溶出释放量比实施例1最多高41.7％，各实施例之间溶出曲线明显不一致，制剂质量不均一；且实施例7的溶出释放过快，与原研市售品的溶出曲线不一致，不能实现等效的效果，影响患者服药的安全有效性。另外，将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全风险。

专利CN101394837A提供了一种依折麦布组合物，通过将依折麦布与亲水性赋形剂(如淀粉、预凝胶淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇等)共研磨至20μm以下，以达到增加溶出的目的，但从该专利附图2中可以发现，即便是将依折麦布与淀粉共研磨至5μm以下，溶出度有明显提高，却仍无法达到与原研市售品的溶出效果一致。

专利CN103877051A提供了一种依折麦布片的制备方法，采用超临界二氧化碳流体对依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇进行初步加工得到超细颗粒混粉，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完全溶出。该方法在实施过程中虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，不适合大规模工业应用。

因此，如何克服依折麦布水溶性差、流动性差的缺点，得到一种溶出度好，与原研市售品溶出效果一致，制备工序简单，产品质量均一的药物制剂是需要丞待解决的问题。

发明内容

本发明提供一种依折麦布药物制剂，旨在克服依折麦布溶出效果和流动性差的问题。溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法，与药物在体内的生物利用度具有一定相关性。本发明制得的依折麦布药物制剂具有较好的溶出度，可以与原研市售品的溶出效果一致，克服了因依折麦布流动性差而给生产带来的制剂制备困难的问题，在制备过程中的工艺顺畅，得到产品质量符合标准要求，保证患者服用的安全有效，适合工业大规模生产。