[发明专利]一种16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的制备方法

说明书

本发明属于有机化工及药物合成领域，具体涉及16–烯烃–17–酮基雌酮衍生物的合成工艺。本发明是以雌酮和氟试剂[1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐]作为原料，经金催化剂催化，加热条件下发生反应，得到16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在加热搅拌条件下，反应6‑10小时，即可得到16–烯烃‑17‑酮基雌酮衍生物，产率为74％‑85％。本反应用简单易得的原料，一步法简便的合成16‑烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物，为16–烯烃‑17‑酮基雌酮类衍生物提供了一条高效，绿色的合成新方法。

技术领域

本发明属于有机化工及药物合成技术领域，具体涉及一种16-烯烃-17-酮基雌酮衍生物的制备方法。

背景技术

雌激素是促进和维持女性生殖器官和第二性征的生理作用的物质，对内分泌、心血管、代谢、骨骼的生长和成熟，皮肤等均有明显的影响。雌酮是雌激素的一种，是人体及动物自身分泌的一种雌性激素。雌酮衍生物是一类具有广泛而重要的药物应用的天然产物，药物应用包括作为受体激动剂、雌激素受体的抑制剂、乳腺癌治疗的成像剂等[1.Tapolcsányi,P.；J.；Falkay,G.；Márki,Minorics,R.；Schneider,G.；Steroids.2002,67,371–377；2.Broach,J.R.；Thorner,J.Nature 1996,384,14.3.Messinger,J.；Husen,B.；Koskimies,P.；Hirvela,L.；Kallio,L.；Saarenketo,P.；Thole,H.Mol.Cell.Endocrinol.2009,301,216]。在雌酮四个中心环进行功能化修饰引起了科研工作者的兴趣。

16-烯烃-17-酮基雌酮是优异的中间体，末端烯烃可以进一步反应合成各类雌酮衍生物。目前合成16–烯烃-17-酮基雌酮主要是分步反应的，以市售雌酮为原料，与甲酸乙酯、醇钠在无水处理过的苯中回流4小时得到16–烯醇-17-酮基雌酮。16–烯醇-17-酮基雌酮与甲醛溶液在丙酮中室温搅拌一小时后，加入碳酸钠继续搅拌6小时，得到16-烯烃-17-酮基雌酮[Schneider,G.；Vincze,I.；Hackler,L.；Dombi,G.Synthesis,1983,665-669]。这种方法需要分步反应，处理用有机溶剂萃取，使用较多的有机溶剂并且需要使用致癌物质苯溶液，因此开发一条简单高效的16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的新方法具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种简单金催化的，以市售的雌酮和二氟试剂为原料，操作简单、绿色高效的合成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物的方法。

本发明金催化合成16–烯烃-17-酮基雌酮的方法，以市售的雌酮和氟试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物。

其中，1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐的结构式为：

反应条件为：空气条件下，加热到80-110℃，反应时间为6-10小时。

所述的原料摩尔配比为雌酮和氟试剂1:1-1:2。

所述的原料雌酮可以是3-甲氧基雌酮、雄烯二酮(4-AD)，1,4-雄烯二酮(ADD)。

金催化剂为氯金酸钠、三氯化金、四三苯基磷氯化金，金催化剂的用量为雌酮摩尔量的3％-5％。

溶剂为乙腈、甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol16-E-烯基-3甲氧基雌酮。

16–烯烃-17-酮基雌酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。