[发明专利]一种非周边季铵基修饰锌酞菁及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种非周边季铵基修饰锌酞菁及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明提供的非周边季铵基修饰锌酞菁可做为光敏剂用于光动力治疗和光动力诊断，也可以用于光动力‑免疫协同疗法。其独特的结构使其与免疫检查点阻断剂联用，具有优异的协同抗肿瘤效应，在转移性肿瘤的治疗上具有显著的应用前景。

技术领域

本发明属于光动力药物和光敏剂技术领域，具体涉及一种非周边季铵基修饰锌酞菁及其制备方法和应用。

背景技术

酞菁配合物是一类重要的功能材料，通过不同的结构修饰可以发展为不同用途的功能材料。在酞菁环上引入合适取代基和中心离子，便有可能开发为氧化催化剂、脱硫催化剂、非线性光学材料、光敏药物、液晶材料、光记录材料或光导材料，但是如何调控取代基和中心离子来获得目标功能化合物，却是需要创造性的工作。

酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗（Photodynamic Therapy, PDT）中的应用前景引人瞩目。所谓的光动力治疗（或称光动力疗法），实质上，是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后（这段等待时间是让药物在靶体中相对富集），用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织）。

在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。

同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是光敏药物的一个重要用途。

光动力治疗的关键在于光敏剂，当前获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。

由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域和光敏化能力强等特点，酞菁配合物作为光敏剂的应用已引起重视。在各种酞菁配合物中，由于以下原因锌酞菁作为新型光敏剂的应用受到高度重视：（1）锌酞菁可以在周环引入亲水性基团，从而能更有效地阻止酞菁环聚集，保证酞菁光敏化能力的发挥；（2）锌的生物相容性较高、无暗毒性。我国福州大学研制的周边不对称四取代酞菁锌（ZnPcS₂P₂K₂）显示了较高光动力活性，已进入II期临床试验。但是，ZnPcS₂P₂K₂的合成路线复杂，制备成本高，有异构体。因此，迫切需要筛选新的光敏活性高、制备简便、成本低、无异构体的锌酞菁光敏剂。另外，目前临床试验的光敏剂（包括酞菁类光敏剂）对深部肿瘤和转移性肿瘤无效，也是当前需要重点克服的问题。