[发明专利]一种酮咯酸氨丁三醇中间体化合物Ⅵ

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇中间体化合物VI；所述酮咯酸氨丁三醇中间体化合物VI合成方法包括：将化合物V加入到反应溶剂中，控温分批缓慢加入碱，加入完毕，恒温反应，反应完毕；降温，将化合物Ⅳ滴加到反应体系，滴加完毕，控温反应，反应结束，调节pH；减压蒸除溶剂，残余物加入萃取溶剂萃取，收集有机层，过滤，干燥，得化合物VI；提供了利用该中间体合成酮咯酸氨丁三醇中间体化合物的新方法，操作简便；起始原料易得，且反应中避免使用了剧毒和强腐蚀性的物质，反应步骤少，操作简单，适合工业化生产；反应速度较快，杂质较少，提高了反应收率和纯度，降低了成本。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)，化学名为(±)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H- 吡咯里嗪-1-甲酸氨丁三醇盐，是一种非甾体消炎药，由美国Syntex公司开发上市，具有强力止痛及中度抗炎和解热作用，可口服或肌注，用于缓解中度至剧烈的术后疼痛。酮咯酸氨丁三醇通过抑制前列腺素的合成来发挥镇痛、抗炎和解热作用，30mg的止痛作用相当于12mg吗啡，但无成瘾性。其化学结构如下所示：

目前报道的关于酮咯酸氨丁三醇的合成路线有很多，如王华等在文献《镇痛药酮咯酸合成工艺的改进》(中国药物化学杂志,2002,12(4):228-229)报道了以吡咯为起始原料，经苯甲酰化、N-烃化、C-烃化反应，再进行环合得5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-1,1-二甲酸乙酯、再水解反应制得酮咯酸，反应式如下：

上述文献中合成其关键二酯基中间体采用过量的高锰酸钾和醋酸锰，使用含锰的金属盐后，产生的工艺废水处理困难，产品颜色深，后处理需要采用活性炭或者硅胶多步脱色纯化，从而又产生废活性炭和废硅胶等固废问题难以解决。

为了解决上述合成二酯基中间体采用过量的高锰酸钾和醋酸锰问题，中国专利申请 CN108191876报道了使用副物为水的双氧水作为氧化剂，且使用铁盐为催化剂，取代了大量的锰盐。

鉴于现有技术存在的较多问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产酮咯酸氨丁三醇的中间体制备方法仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对目前酮咯酸氨丁三醇制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的酮咯酸氨丁三醇中间体化合物VI及其制备方法，及利用该新中间体制备酮咯酸氨丁三醇中间体的新方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。

本发明的具体技术方案如下：

一种如式VI所示酮咯酸氨丁三醇中间体化合物：

一种酮咯酸氨丁三醇中间体的制备方法，包括如下步骤：

将化合物V加入到反应溶剂中，搅拌，控温分批缓慢加入碱，加入完毕，恒温反应，反应完毕；降温，将化合物Ⅳ滴加到反应体系，滴加完毕，控温反应，反应结束，调节pH；减压蒸除溶剂，残余物加入萃取溶剂萃取，收集有机层，过滤，干燥，得化合物VI。合成式如下：

优选的，所述化合物V与化合物IV的投料摩尔比为1：1.2～2.0；其中特别优选1：1.3。

优选的，所述碱为氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种或其组合。

优选的，所述化合物V与碱的的投料摩尔比为1：1.5～2.5；其中特别优选1：2.0。