[发明专利]用C1-酯酶抑制剂治疗器官移植患者中的抗体介导的排斥的方法

说明书

本发明提供一种用于治疗或预防移植器官的抗体介导的排斥(AMR)的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请是专利申请号为201480063697.5的中国专利申请的分案申请。原申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请号61/907,550和2014年7月25日提交的美国临时申请号62/029,086的权益，这些申请以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明一般涉及用于治疗患者中的器官移植排斥的方法、化合物和组合物，且更具体地但不排他地涉及使用C1-酯酶抑制剂治疗或预防器官移植患者中的抗体介导的排斥的方法和药物组合物。

发明背景

每年，都有患者因为预先存在针对供体的细胞表面人白细胞抗原(HLA)的抗体而不能接受可能挽救生命的器官移植。这类患者被认为对其供体器官“敏感”，这可能是先前的移植、怀孕和/或输血的结果。某些供体特异性抗体(DSA)的存在是移植的禁忌症，不管可能指示供体匹配的其他因素如何。DSA存在可引起移植后供体器官的超急性(立即)抗体介导的排斥(AMR)及捐献器官的可能损失。具有DSA的患者(即致敏患者)因此要耗费显著更长的时间来等待可接受的供体器官。因此，致敏患者对于器官捐献面临的并非一个而是至少两个障碍：(1)血型相容性，和(2)致敏性。此外，一些患者可在移植之后产生针对其供体器官的抗体，且这类DSA被称为“从头(de novo)”。现在知道大部分患者因慢性排斥而丧失其移植是从头DSA的结果。

目前，几乎不存在具有抗体介导的排斥的致敏患者可利用的治疗选择。可利用的治疗包括例如利妥昔单抗和用或不用静脉内免疫球蛋白(IVIg)的血浆除去。

虽然可利用的治疗显示对于最初治疗AMR不同的有效性，但其效果变弱且在几乎一半患者中不能维持。因此，目前可用治疗的长期效果不良并且在AMR的有效治疗以及改善接受交叉匹配阳性器官移植的患者的总体移植存活率的治疗和组合物的领域中存在未满足的巨大需要。

发明内容

本发明通过提供向经历或处于经历移植器官抗体介导的排斥(AMR)的风险中的器官移植患者有利地施用C1-酯酶抑制剂(C1-INH)蛋白的方法和组合物满足本领域中的需要。

一方面，本发明提供一种治疗有需要的患者中的器官同种异体移植物的AMR的方法。使用治疗有效量的C1-INH。所述方法包括早期和/或短期持续施用治疗有效量的C1-INH。所述方法包括使用足以提供持久治疗效果的治疗有效量的C1-INH。所述方法包括早期和/或短期持续施用治疗有效量的C1-INH，其中治疗有效量的C1-INH足以提供持久的治疗效果。还包括一种C1酯酶抑制剂(C1-INH)，供在治疗有需要的患者的器官同种异体移植物的抗体介导的排斥(AMR)的方法中使用。

C1-INH可以是源自人血浆的C1-INH，如任选地，本发明方法可包括使患者经历血浆除去以便除去DSA。早先，C1-INH的短期治疗(这可以是血浆除去的辅助治疗)与血浆除去单独相比可降低慢性器官同种异体移植物排斥的速率。在其他实施方案中，本发明方法可包括施用静脉内免疫球蛋白(IV Ig)和/或新鲜冰冻血浆。可另外或替代地施用压积红细胞。在又一实施方案中，本发明方法可包括施用抗淋巴细胞制剂、利妥昔单抗、依库珠单抗、硼替佐米或其组合。在本发明方法的某些实施方案中，所述患者正在或已经用一种或多种用于治疗超急性和/或急性AMR(例如，血浆除去、IV Ig治疗；用一种或多种抗淋巴细胞制剂、利妥昔单抗、依库珠单抗、硼替佐米或其组合治疗；且优选是血浆除去和IVIg治疗)的其他已知疗法治疗。

还包括一种C1-INH和选自由以下组成的组的另外的生物活性剂作为供在治疗有需要的患者中的器官同种异体移植物的抗体介导的排斥(AMR)的方法中同时或依次使用的组合制剂：抗淋巴细胞制剂、利妥昔单抗、硼替佐米、依库珠单抗和免疫球蛋白(Ig)或其组合。优选的另外的生物活性剂是免疫球蛋白，例如静脉内免疫球蛋白。