[发明专利]化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途

说明书

本发明提供式I/II化合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及专利申请PCT/US2016/021581、专利申请PCT/US2016/025665和专利申请PCT/US2016/062114中公开的化合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。

背景技术

疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，既是机体的一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症状。

疼痛的治疗在医学上是非常重要的。传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非甾体抗炎药。阿片类药物是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及体内外的衍生物，其与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，镇痛作用强；但是长期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解；但是仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。

因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明基于专利申请PCT/US2016/021581(WO2016/145092)、专利申请PCT/US2016/025665(WO2016/161342)和专利申请PCT/US2016/062114(WO2017/087428)中公开的化合物或者这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，提供所述化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。

已经证明，专利申请PCT/US2016/021581、PCT/US2016/025665和PCT/US2016/062114中公开的化合物作为国际首创的、高度肿瘤选择性的小分子靶向治疗药物，在多种临床前细胞和动物模型中已表现出非常出色的抗癌效果。这些化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物，可仅在AKR1C3高表达的癌细胞内快速有效地还原，从而释放细胞毒素导致高选择性的癌细胞杀伤药效。

研发团队构想，由于上述发明申请公开的化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物(以下简称特异性底物)，其实际是一种抗癌烷化剂前药，其特异性地在醛酮还原酶AKR1C3的作用下被活化并代谢得到具有细胞毒性的烷化剂，以AST-2870(上述PCT/US2016/021581中公开的化合物TH-2870)为例：

其中AST-3424为前述三个PCT申请中的2870化合物的S构型异构体。

也就是说，醛酮还原酶AKR1C3需要和特异性底物结合。

根据研究文献(Samad T A,Moore K A,Sapirstein A,et al.