[发明专利]一种沙芬酰胺亚硝杂质化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种式I化合物，同时公开了式I化合物制备方法及其在沙酚酰胺成品质量检查时作为基因毒性杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了沙酚酰胺或甲磺酸沙芬酰胺的质量，从而保证甲磺酸沙芬酰胺临床使用的安全性和有效性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及沙芬酰胺亚硝杂质化合物以及其制备方法。

背景技术

甲磺酸沙芬酰胺(Safinamide methanesulfonate)，化学结构式2所示，化学名称为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐

沙芬酰胺(safinamide)是一种电压敏感的钠通道和钙通道阻断剂、谷氨酸释放的抑制剂、选择性MAO-BI以及多巴胺和去甲肾上腺素的摄取抑制剂。它能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。II期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻PD的运动症状，如震颤、运动困难等。

沙芬酰胺在2015年2月24在欧洲被批准上市。美国也已递交NDA，处于预注册阶段。作为一个“me-too”的药物，它和Teva公司的Azilect(雷沙吉兰)和司来吉兰(selegiline)一样是单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。2012年5月完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位PD患者中得到长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。

杂质研究是药物研发过程中的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及用药安全性，通过控制药物产品中的杂质可以保证产品的质量以及安全性。药物的杂质主要源于合成过程中副产物以及药物的降解。目前很少有报道其亚硝类基因毒性杂质，而本发明是针对沙芬酰胺在合成工艺、存储和使用过程中产生的，而且会对产品质量产生影响的杂质，对控制产品质量有着重要的意义。

发明内容

本发明提供沙芬酰胺亚硝杂质化合物以及其制备方法，所述杂质化合物为式I化合物，化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄亚硝氨基]丙酰胺，其中式I化合物中为顺式结构(syn)，反式结构(anti)中的一种或混合物。

本发明提供以下技术方案用于该杂质化合物的制备，该方法包括将沙芬酰胺或甲磺酸沙芬酰胺与亚硝酸钠在溶剂中，在酸性条件下反应得到沙芬酰胺亚硝杂质式I化合物。

其中式I结构为沙芬酰胺或甲磺酸沙芬酰胺。所用的反应溶剂优选自水，乙腈、四氢呋喃，甲醇，乙醇，N，N-二甲基亚酰胺，二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、或1，4-二氧六环，或上述溶剂和水的混合溶剂。酸优选为：盐酸，硫酸，乙酸，对甲苯磺酸，一水对甲苯磺酸，苯磺酸。

本发明还提供一种用于对沙芬酰胺成品的质量进行控制的方法，其特征在于：利用式I化合物作为基因毒性杂质对照品。优选的质量控制方法，包括以下步骤：称取适量的式I化合物，溶于稀释液制备成合适浓度的杂质对照品溶液；接着用反相液质联用(LC-MS)色谱方法对沙芬酰胺中间体和成品样品中所含的式I化合物进行定性或定量基因毒性杂质研究。另外，根据本发明的杂质I化合物的制备方法工艺成本低，容易控制，原料易得；且所得到的产品质量稳定，收率高。

本发明的有益效果在于：本发明发现了新的杂质化合物I，并提供了该杂质化合物的制备方法和作为检测沙芬酰胺成品质量时作为对照品的用途，可有效的控制了沙芬酰胺的质量，从而保证沙芬酰胺临床使用的安全性和有效性。

附图说明

图1为式I化合物的¹H-NMR谱图。

图2为式I化合物的ESI-MS谱图。