[发明专利]一种甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途，该杂质为甲磺司特原料药中的主要杂质。本发明所公开的制备方法成本低廉，并能够进行大量合成，为甲磺司特杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为甲磺司特原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及一种甲磺司特工艺杂质I及其制备方法和用途。

背景技术

哮喘病是当今世界最常见的慢性疾病之一，大多数过敏性哮喘患者具有的特征性表现是对多种外界变应原的刺激过度地产生一种特异性免疫球蛋白(IGE)。甲磺司特(Suplatast Tosilate)是由日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁钟嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎。

甲磺司特的化学名称为：(±)-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐，结构式为：

专利US4556737报道了其制备方法，合成路线如下；

因在化合物1的制备过程中存在二聚副反应而引入杂质(I)，药物中该工艺杂质的超标可能会降低用药的收益，因此通过定向制备甲磺司特工艺杂质(I)，建立相应分析方法，对原料药及制剂的质量进行有效控制具有重要意义。

发明内容

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给甲磺司特的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺司特的质量，为甲磺司特的安全用药提供重要的指导，本发明研究，合成并确认了甲磺司特生产路线中的工艺杂质式(I)所示。

本发明提供了一种甲磺司特工艺杂质I：

化学名称：[3-[[4-[2-[3-[4-(3-二甲基巯基丙酰胺基)苯氧基]-2-羟基丙氧基]-3-乙氧基丙氧基]苯基]氨基]-3-氧代丙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐

另一方面，本发明提供甲磺司特工艺杂质(I)的制备方法，包括以下步骤；

1)将式(II)

表示的化合物，在有机溶剂1中溶解，在催化剂存在下，与式(III)

表示的化合物反应，得到化合物(IV)

2)将步骤1)制备的化合物(IV)加入溶剂2溶解分散，再加入还原剂进行还原，得到化合物(V)；

3)将步骤2)制备的化合物(V)加入有机溶剂3中溶解，再加入有机碱或无机碱，然后滴加3-甲硫基丙酰氯，得到化合物(VI)；

4)将步骤3)制备的化合物(VI)加入有机溶剂4，或者不加，再加入对甲苯磺酸甲酯，得到甲磺司特工艺杂质(I)。

本发明制备方法优选方案如下：

在一些实例中，步骤1)中的有机溶剂1为乙醇、乙腈、和二氯甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。

在一些实例中，步骤1)中的催化剂为浓硫酸(70重量％以上)、乙醇钠、或三氟化硼乙醚，优选三氟化硼乙醚。

在一些实例中，步骤1)中反应温度为0～50℃，优选30～40℃回流。