[发明专利]一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法

说明书

本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；本发明以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。

技术领域

本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法。

背景技术

二氟泼尼酯(Difluprednate)，又名二氟孕甾丁酯，是一种泼尼松龙的二氟化的衍生物，有强效的抗炎活性，其结构与其他皮质激素类药物相似，氟化在碳6位和碳9位。2008年6月23日，美国FDA批准由Sirion Therapeutics公司研制的0.05％二氟泼尼酯眼用乳液(Difluprednate，Durezol)上市，用于治疗术后局部炎症和疼痛。

目前报道的二氟泼尼酯的主要合成文献见于Ercoli和Gardi的1968年专利ZA6803686，1973年美国专利3780177以及同族专利，2012年中国专利CN103509075，和2014年中国专利CN201410209590。主要有以下三条路线：

路线一：

路线二：

路线三：

上述路线中，都是先把17，21的羟基位酯化，再进行9,11位环氧，由于9,11位环氧需要在碱性条件下进行，这样不可避免的会导致17,21位酯基水解，引入杂质，放在路线后端，会造成产品原辅料成本显著增加。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种6α,9α－二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，价格便宜，且异构体少，杂质少，反应路线短。

本发明的内容为一种6α,9α-二氟泼尼龙的制备方法，以脱氢醋酸阿奈可他为起始原料，通过溴羟环氧，6位氟化，9位氟化，水解制备出6α,9α－二氟泼尼龙；反应路线如下：

中间体1的制备方法中，将脱氢醋酸阿奈可他溶解在溶剂中，在氟硼酸催化下与二溴海因反应，水析过滤，和碱性溶液(优选为重量浓度为25％的碳酸钾水溶液)混合，在35-45℃条件下，生成中间体1，添加冰水，析出，水洗，干燥。反应温度优选为0-5℃，脱氢醋酸阿奈可他和二溴海因的重量比优选为1.5-2.2:1，脱氢醋酸阿奈可他和氟硼酸的重量比优选为40-60:1。

高氯酸为强氧化剂，与还原性有机物、还原剂、易燃物如硫、磷等接触或混合时有引起燃烧爆炸的危险。本步骤采用氟硼酸而不是高氯酸进行催化反应，可以有效的避免氧化杂质的产生，同时减少生产安全风险。

中间体2的制备方法中，将中间体1溶解在吡啶和乙腈溶剂中，添加苯甲酰氯，反应温度优选为82～84℃，反应完成后，得到中间态化合物，然后添加选择性氟试剂，反应温度优选为-14～-12℃，反应完成后，滴加冰水，析出固体，过滤，干燥得到中间体2。本步骤优选在氮气保护气氛下进行，中间体1和苯甲酰氯的重量比优选为(1-1.2):1。中间态化合物和选择性氟试剂的反应溶剂优选为乙腈溶液，所述选择性氟试剂的CAS编号为：140681-55-6。

本步骤采用苯甲酰氯对3位羰基进行酯化，有效的保护了三位羰基，抑制了中间体2的异构体的生成，产物收率更高，杂质更少。目前报道方法均需分离出中间态，我们采用“一锅法”，中间态不用分离，直接加入选择性氟试剂反应。