[发明专利]铱催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法

说明书

本发明公开了一种铱催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法。方法采用的铱催化剂是由金属铱前驱体与手性双膦配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成的，催化剂用量(以摩尔计)为：原料亚胺/催化剂(S/C)等于300000～1000000。本发明配体制备简单，催化剂用量低，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值(ee值)达80％以上。本发明对于精异丙甲草胺关键中间体的合成催化剂用量低，2‑乙基‑6‑甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000，可达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业化应用范围。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/手性双膦配体催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法。

背景技术

手性胺化合物是具有重要应用价值的有机合成砌块，广泛应用在生物、农业以及药物制剂的合成中。高光学纯手性胺化合物的高效制备也成为有机化学家们的研究热点。在诸多合成策略中，亚胺的不对称氢化反应无疑是最简洁、高效的方法，催化体系主要包括过渡金属催化、有机催化以及金属-有机协同催化三种[(a)Li,W.；Zhang,X.Top.Curr.Chem.2013,343,103-144；(b)Verendel,J.J.；Pamies,O.；Diéguez,M.；Andersson,P.G.Chem.Rev.2014,114,2130-2169；(c)Etayo,P.；Vidal-Ferran,A.Chem.Soc.Rev.2013,42,728-754；(d)Xie,J.-H.；Zhu,S.-F.；Zhou,Q.-L.Chem.Rev.2011,111,1713-1760；(e)Faisca Phillips,A.M.；Pombeiro,A.J.L.Org.Biomol.Chem.2017,15,2307-2340；(f)Rueping,M.；Dufour,J.；Schoepke,F.R.Green Chem.2011,13,1084-1105；(g)Tang,W.；Xiao,J.Synthesis 2014,46,1297-1302；(h)Du,Z.；Shao,Z.Chem.Soc.Rev.2013,42,1337-1378；(i)Stegbauer,L.；Sladojevich,F.；Dixon,D.J.Chem.Sci.2012,3,942-958.]。但是，这些催化体系依然存在诸多缺点和局限性，例如催化剂用量大、S/C相对较低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题。发明人所在课题组多年来一直致力于不对称氢化催化体系的设计开发以及在广谱除草剂(S)-异丙甲草胺合成中的应用研究。现有工业生产技术的关键步骤是通过不对称氢化还原(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺实现(S)-异丙甲草胺中间体的定向合成，但只能取得76％ee的手性胺，且所用配体合成困难，反应条件对设备要求过高。因此，发展新型、高效、通用的手性催化剂成为解决手性胺合成及实际应用困境的关键。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供一种铱/手性双膦配体催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法，该方法具有催化剂廉价易制备、高活性、高立体选择、绿色简便等优点。

本发明的技术方案具体步骤如下：

(1)手性铱催化剂的制备：氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与手性双膦配体在反应介质中搅拌2小时原位配位制得手性铱催化剂；

(2)手性胺化合物的制备：将底物亚胺溶于反应介质中，加入到上述搅拌好的手性铱催化剂溶液中，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20～100bar，20～100℃下反应1～24小时；反应完毕，缓慢释放氢气，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到手性胺化合物；

本发明所涉及的亚胺(1)和手性胺化合物(2)具有以下结构：