[发明专利]细菌感染的组合治疗

说明书

本发明在于发现苦参啶(或其类似物中的任一种)和表儿茶素没食子酸酯(ECG)的组合使用可提供升高水平的抗微生物活性，特别是用于遏制金黄色葡萄球菌和葡萄球菌的细菌。公开了组合使用的组合物、试剂盒和方法。

相关申请

本申请要求2018年11月14日提交的美国临时专利申请号 62/767,122的优先权，其内容在此整体并入用于所有目的。

发明背景

微生物体对抗微生物剂的抗性是一个非常显著且日益严重的问题。 目前，治疗抗生素抗性微生物体诸如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌 (MRSA)的选择非常有限。迫切需要开发新且有效的方法来治疗由这些抗 生素抗性微生物体引起或加重的疾病和病况。根据各个研究小组的先前 研究结果，选择来自中药(TCM)的六种有前景的候选物，即来自苦参的苦 参啶、来自黄芩的黄芩素、来自黄连的黄连素、来自丹参的丹参酮、来 自牡丹皮的没食子酸和来自绿茶的表儿茶素没食子酸酯，以在本研究中 进一步测试，从而开发一种具有抗细菌和消炎活性的有效的无毒草药和 抗生素组合，以用于MRSA治疗。本文公开的发现满足了对用于治疗细 菌感染、尤其是抗生素抗性细菌感染的新且有效的手段的需求以及其他 相关需求。

发明简述

本发明涉及用于遏制细菌、特别是抗生素抗性细菌诸如甲氧西林抗 性金黄色葡萄球菌(MRSA)的生长或增殖的新方法和组合物。因此，在第 一方面，本发明提供了用于遏制细菌生长的新方法，所述方法包括使细 菌与选自以下的各自呈有效量的两种或更多种抗细菌剂接触：黄芩素、 黄连素、没食子酸、苦参啶(或表7中所示的其类似物中的任一种，如类 似物WQD175或WQD165)、表儿茶素没食子酸酯(ECG)和丹参酮。

在一些实施方案中，两种或更多种抗细菌剂包括苦参啶(或表7中所 示的其类似物中的任一种，如类似物WQD175或WQD165)和ECG。在 一些实施方案中，该方法还包括使细菌与有效量的抗生素接触。抗生素 可以是杀细菌抗生素或抑细菌抗生素。例如，抗生素是阿莫西林、夫西 地酸、庆大霉素或万古霉素。在一些实施方案中，当该方法涉及组合使 用ECG和苦参啶(或表7中所示的其类似物中的任一种，如类似物 WQD175或WQD165)时，任选地还与万古霉素一起。例如，在一个组合 使用中，ECG的浓度为至少约0.25-8μg/ml，并且苦参啶(或表7中所示 的其类似物中的任一种，如类似物WQD175或WQD165)的浓度为至少约 1-4μg/ml。在另一个组合使用中，ECG的浓度为约2μg/ml，苦参啶(或 表7中所示的其类似物中的任一种，如类似物WQD175或WQD165)的浓 度为至少约2μg/ml，并且万古霉素浓度为约0.5μg/ml。

在一些实施方案中，受遏制的细菌是抗生素抗性的，如MRSA。在 一些实施方案中，该细菌在活生物体内，诸如患有细菌感染的人。在人 使用的背景下，在一些情况下要求保护的方法包括向人患者施用各自浓 度为约30-120mg/kg人体重的苦参啶(或表7中所示的其类似物中的任 一种，如类似物WQD175或WQD165)、ECG和万古霉素的步骤。例如， 人患者由于其细菌感染可接受约30mg/kg的苦参啶(或表7中所示的其 类似物中的任一种，如类似物WQD175或WQD165)、约60mg/kg的ECG 和约120mg/kg的万古霉素，该组合治疗时间表每12小时重复一次持续 至少两天。

与第一方面相关，本发明提供了上述和本文的至少两种(任选地更多 种)抗细菌剂的组合制备治疗细菌感染、特别是由抗生素抗性细菌导致的 感染所用的医药的用途。抗生素还可被包含在药物中，例如ECG、苦参 啶(或表7中所示的其类似物中的任一种，如类似物WQD175或WQD165) 和万古霉素的组合可用于产生有效的治疗模式以用于治疗由细菌、特别 是抗生素抗性细菌引起的感染。