[发明专利]以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了三例以9‑醛基‑10‑咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用。所述以9‑醛基‑10‑咪蒽腙为配体的双核金属配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐在极性溶剂中反应，得到相应的目标化合物。申请人的试验结果表明，这三例金属配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，特别是锰配合物，其活性与配体相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

蒽环类抗癌药物通常是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。近年来，新型非蒽醌型的蒽环类抗癌药物被合成并成功开发，如比生群(Bisantrene)就是一个典型的例子。比生群的蒽腙侧链基团为特殊的五元环咪唑啉基团，在蒽环嵌插到DNA碱基对之间时，该侧链基团可以通过氢键和静电作用进一步稳定这种结合。

另一方面，基于药用活性配体的药物无机化学研究在近年来随着生物无机化学的蓬勃发展而成为热点研究领域，尤其以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的第一、二、三代铂类抗癌药物作为一线化疗药物的成功应用，真正标志着金属药物研究与应用新时代的到来。但目前尚未见有以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供三例结构新颖且具有显著生物活性的以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物及其合成方法和应用。

本发明所述的以9-醛基-10-咪蒽腙为配体的双核金属配合物为下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，M表示Cu(II)、Zn(II)或Mn(II)。

本发明所述的金属配合物为双核结构，两个金属中心以4个醋酸根分别桥联，每个金属的配位环境相同，均为六配位模式，其中每个配体均通过蒽腙亚胺键C＝N上的N原子与金属离子单齿配位，配体咪唑啉环的C＝N双键N原子质子化，使配体均呈+1价。每个醋酸根的两个氧原子分别和两个金属中心以双齿桥联方式配位；两个金属中心之间存在M-M金属键。整个双核配合物呈中心对称结构。

本发明还提供上述化合物的合成方法，具体为：取9-醛基-10-咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐在极性溶剂中反应，得到相应的目标化合物。

上述合成方法中，原料9-醛基-10-咪蒽腙参照公开号为CN103086975A的发明专利进行制备，在此不再详述。所述的铜、锌或锰的醋酸盐分别为Cu(Ac)₂·H₂O、Zn(Ac)₂·2H₂O、Mn(Ac)₂。

上述合成方法中，9-醛基-10-咪蒽腙和铜、锌或锰的醋酸盐的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，醋酸盐的用量可相对过量一些，通常醋酸盐与9-醛基-10-咪蒽腙和铜的物质的量之比为1～1.5：1。

上述合成方法中，所述的极性溶剂优选为选自甲醇、乙醇、氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合，更优选为甲醇或乙醇与选自氯仿和二氯甲烷中的一种或两种的组合，此时，醇类溶剂(甲醇或乙醇)与氯仿和/或二氯甲烷的体积比优选为3：1～1：6。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的9-醛基-10-咪蒽腙为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为10～40mL。