[发明专利]前列腺癌PET诊断试剂68

权利要求书

1.一种前列腺癌PET诊断试剂⁶⁸Ga-HBBED-ANCP-PSMA，其特征在于，所述⁶⁸Ga-HBBED-ANCP-PSMA的具体结构式如下：

2.一种化合物HBBED-ANCP-PSMA，其特征在于，所述HBBED-ANCP-PSMA的具体结构式如下：

3.一种如权利要求1所述的前列腺癌PET诊断试剂⁶⁸Ga-HBBED-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(S1)采用固相合成法合成前体化合物HBBED-ANCP-PSMA；

化合物3的制备：

称量取代度为0.3mmol/g起始原料Fmoc-Lys(Dde)-Wang Resin3 g，加入至反应器中，加入DMF，浸泡30min；之后抽干DMF，加3倍体积的20％Pip/DMF，充氮气保护，用以脱除Fmoc，反应30min，抽干20％Pip/DMF，DMF洗涤5次，茚三酮检测显示深蓝色；按比例投入N,N'-琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC、N,N-二异丙基乙胺DIPEA和4-二甲氨基吡啶DMAP，加入适量DMF，在氮气保护下，反应1h；将H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl加入至反应器中，加入适量DMF、DIEA、DMAP，在氮气保护下，反应1h，获得化合物3；

化合物4的制备：

将化合物3用切割液E液切割反应1h，使用茚三酮检测法确定是否完全连接，若未完全连接，重新投料直至完全连接；完全连接后，加入3倍体积2％水合肼、DMF溶液，反应30min，脱去Dde保护，DMF洗涤5次，获得化合物4；

化合物5的制备：

按照多肽固相合成法加入侧链所需的氨基酸、化合物4、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐HBTU、N-甲基吗啡啉NMM；按照上述方法依次连接1-萘基丙氨酸，4-胺甲基环己甲酸，苯丙氨酸，加入3当量的氨基酸，加入适量DMF，反应1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍，得到前体化合物5的粗产物；通过半制备色谱柱纯化得到化合物5；

化合物6的制备：

在化合物5的基础上，加入3当量的螯合剂HBBED，加入适量DMF，反应1h；将合成产物转移至切割管中，加入E液，震荡切割反应1h；将切割液收集至离心管中，加入6倍体积冰乙醚，低速离心机沉淀；将沉淀的粗品用乙醚洗三遍；通过半制备色谱柱纯化得到化合物6；

所述化合物6即为前体化合物HBBED-ANCP-PSMA；

所述E液摩尔配比为纯TFA：茴香硫醚：水：苯酚：EDT(1,2-乙二硫醇)＝35：2：1：1：1；

(S2)使用直接标记法进行⁶⁸Ga放射性标记；

打开反应器并将温度设定在95℃；取出冷冻的化合物6HBBED-ANCP-PSMA冻干制剂，用超纯水配制成3mg/mL溶液，取4μL置于1.5mL EP反应管中，向反应管中加入90μL 1.0mol/LHEPES缓冲溶液；取3.5mL 0.05mol/L HCl溶液，淋洗⁶⁸Ge-⁶⁸Ga发生器；取1.0mL淋洗的⁶⁸Ga0.05mol/L HCl溶液，111-185MBq加入反应管，并置于95℃的加热模块中；200rpm转速下反应15min；将反应后的溶液取出并用活度计测量总活度，测定pH值，然后注入到活化的Sep-pak C18柱中，以3.0mL纯水冲洗C18柱，以清洗杂质；在C18柱上安装0.22μm微孔滤膜，以1.0mL 95％的乙醇溶液淋洗，收集到无菌真空瓶中；用于动物实验时，将95％的乙醇淋洗的组分置于加热模块上，以氮气吹干，用生理盐水复溶，得到目标标记物⁶⁸Ga-HBBED-ANCP-PSMA；

合成路线为：

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4.根据权利要求3所述的前列腺癌PET诊断试剂⁶⁸Ga-HBBED-ANCP-PSMA的制备方法，其特征在于，在所述化合物5的制备中，化合物4、氨基酸、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基异脲六氟磷酸盐、N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：3：2.85：6。