[发明专利]一种依达拉奉的制备方法

说明书

本发明公开了一种依达拉奉的制备方法。所述制备方法包括下列步骤：在有溶剂或无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行。本发明制备方法可实现连续、高效、安全、节能和精确控制的现代工业化生产。工艺条件温和、反应快速、安全可靠、操作简便、运行成本较低、大大减少了副产物的产生，反应几乎定量完成、反应所得产品纯度高，消除了间歇式反应釜操作中批次间收率和产品质量的波动，适合现代工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及一种依达拉奉的制备方法。

背景技术

依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其结构式如式(I)所示：

依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，即自由基清除剂。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

依达拉奉的作用机理研究表明，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸(NAA)含量较使用甘油的对照组明显升高。N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。

目前依达拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反应、苯肼和丁酮酰胺反应2种方法：

方法一：

方法二：

其中，乙酰乙酸乙酯和苯肼的反应活性更高，且乙酰乙酸乙酯相对于丁酮酰胺更价廉易得，所以方法一是文献报道较多的反应路线。具体的在US4857542、US200527120、WO200671730、WO200616707、EP1553087、EP1582517、Tetrahedron 65(46),9592-9697,2009、Journal Organic Chemistry 73(22),9075-9083,2008、BioorganicMedicinalChemistry Letters 18(14),4022-4026,2008等文献中有报道。

目前的文献报道，此反应在反应瓶或反应釜中，以间歇式进行反应。反应条件多在甲醇、乙醇或水等质子溶剂中进行，或是直接以醋酸等质子酸作为溶剂来进行反应，反应经加热后需要数小时不等才能进行完毕，后续还需进行出料等后处理操作。过高的反应温度和过长的反应时间，不利于生产安全，易产生较多的杂质，批次间的收率及产品质量易有较大波动，影响到了最终产品质量的连续稳定，不利于药品质量的控制。生产过程在反应釜中多批次间歇式完成，操作步骤繁琐，不仅不利于工业化大生产的操作，且生产的产能受反应容器大小的限制较大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有依达拉奉的产业化制备方法中间歇式反应，产能受限于反应容器的大小，操作工艺繁琐；反应中需要长时间在较高温度下进行，易产生较多杂质，批次间收率及产品质量易有波动，影响到了最终产品质量的连续稳定，总体上不利于现代工业化生产。本发明提供了一种依达拉奉的制备方法。本发明的制备方法可实现连续、高效、安全、节能和精确控制的现代工业化生产。工艺条件温和、反应快速、安全可靠、操作简便、运行成本较低、大大减少了副产物的产生，反应几乎定量完成、反应所得产品纯度高(99.0％)，消除了间歇式反应釜操作中批次间收率和产品质量的波动，适合现代工业化生产的需要。