[发明专利]一种Tf修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法及其应用在审
| 申请号： | 201910269067.8 | 申请日： | 2019-04-08 |
| 公开（公告）号： | CN110170057A | 公开（公告）日： | 2019-08-27 |
| 发明（设计）人： | 沈和平;王耿焕;张晓玲;官俏兵 | 申请（专利权）人： | 嘉兴市第二医院 |
| 主分类号： | A61K47/69 | 分类号： | A61K47/69;A61K31/365;A61K31/65;A61K47/62;A61P9/10 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 314000 浙江省嘉*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 乳液 两亲性聚合物 纳米颗粒 修饰 纳米颗粒制备 乳化剂 纳米药物载体 医药技术领域 亲水性药物 乳化剂混合 生物降解性 生物相容性 疏水性药物 血液半衰期 骨架材料 免疫原性 亲水基团 转铁蛋白 挥发法 纳米粒 亲水性 体积比 调理 配体 乳化 血液 应用 | ||
【说明书】：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种转铁蛋白(Tf)修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法，包括以下步骤：将PEG‑PLGA两亲性聚合物、疏水性药物和亲水性药物混合，得到乳液一；将乳液一和乳化剂混合乳化，得到乳液二，乳液一与乳化剂的体积比为1∶5；对乳液二进行分离后得到负载的纳米颗粒；用Tf作为纳米颗粒的配体，以PEG‑PLGA两亲性聚合物作为骨架材料，采用乳化剂挥发法进行负载，得Tf修饰的负载双药的纳米颗粒。本发明的有益效果是：本发明选用具有毒性低、亲水性和生物降解性较好的PEG‑PLGA两亲性聚合物作为纳米药物载体，生物相容性好，无免疫原性，安全性高；并且PEG的亲水基团能够减少血液对纳米粒的调理作用，从而延长药物的血液半衰期。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种Tf修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法及其应用。
背景技术
脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现更严重的脑功能障碍，称为脑缺血 /再灌注(CIR)损伤，其机制较为复杂，主要与自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性、细胞内超钙、炎性反应等多种机制有关。炎症反应的标志是白细胞的浸润和小胶质细胞、星形胶质细胞的激活。炎症细胞可以释放出细胞毒素，包括活性氧、炎症因子而加重脑损害，小胶质细胞与缺血再灌注的炎症反应密切相关，可以认为是脑中潜在的巨噬细胞：小胶质细胞在缺血后的几分钟内激活，同时增多的白介素 1β、与肿瘤坏死因子α可以导致小胶质细胞进一步活化。所以过往的研究已经发现，神经细胞，内皮细胞以及小胶质细胞在缺血再灌注中具有重要的作用，抑制神经细胞和内皮细胞的损伤，同时抑制小胶质细胞激活，可以达到协同作用，减轻缺血再灌注的损伤。
丁苯酞对于缺血性卒中有着很好的保护作用，对于神经保护和内皮细胞的保护均有很好的作用，可以通过多种机制减轻缺血引起的脑损伤，包括：改善微循环、抗血小板、抗氧、抗氧化等作用。米诺环素是一种四环素类的抗生素，但是近年来，较多的文献表明，米诺环素对于神经炎症有着很好的抑制作用，还有文献表明，米诺环素可以抑制肠道菌，改善肠道微环境，极大的增加了米诺环素的适用范围，在神经炎症的研究中发现，米诺环素可以抑制小胶质细胞的激活，其作用和p38MAPK、氧化损伤、PKC 的激活等有关，也有直接证据表明，在缺血再灌注模型中，米诺环素可以起到神经保护作用。鉴于丁苯酞、米诺环素在缺血再灌注中的作用，两者具有不同的药理作用，可以从神经细胞、内皮细胞、胶质细胞等多靶点起到作用，协同的保护脑缺血再灌注。所以申请人设计将丁苯酞和米诺环素制备为双载药的纳米颗粒，同时经过转铁蛋白(Tf)修饰，由于Tf可以和中枢神经中TfR相结合，起到靶向中枢的作用，同时纳米粒具有很好的脂溶性，可以透过血脑屏障，所以该双载药的纳米粒从理论上有着缺血再灌注的协同保护作用，同时兼具良好的脑靶向性，对于缺血再灌注的药物研究有着一定的积极意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Tf修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法及其应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种Tf修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法，包括以下步骤：
(1)将PEG-PLGA两亲性聚合物、疏水性药物和亲水性药物混合，得到乳液一；
(2)将乳液一和乳化剂混合乳化，得到乳液二，乳液一与乳化剂的体积比为1∶(5-20)；
(3)对乳液二进行分离后得到负载的纳米颗粒；
(4)用Tf作为纳米颗粒的配体，以PEG-PLGA两亲性聚合物作为骨架材料，采用乳化剂挥发法进行负载，得Tf修饰的负载双药的纳米颗粒。
作为本发明的进一步技术方案为：所述PEG-PLGA两亲性聚合物中的PLGA的末端为羧基或羟基，其分子量在10000-30000；PEG的末端为氨基和马来酰胺。
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- 2019-01-31 - 2019-09-17 - A61K47/69
- 本发明提供一种包载盐酸阿霉素的TA‑Fe(III)修饰的PLGA纳米颗粒及其制备方法，选取mPEG‑PLGA作为载体材料，TA和Fe(III)作为修饰材料，利用复乳‑溶剂挥发法结合TA和Fe(III)配位修饰制备纳米颗粒。该纳米颗粒的包封率为80.14±9.79％，载药量为0.85±0.08％；该纳米颗粒粒径为146.9±14.3nm，Zeta电位分别为‑21.0±0.2mV，多分散指数为0.214±0.113。本发明得到的纳米颗粒表面较光滑圆滑，无粘连，纳米颗粒大小可控，粒径小，范围窄，便于静脉注射，缓释效果好；TA‑Fe(III)修饰后的纳米颗粒包封药物效果好，并且可以显著减少药物突释和具有pH响应性的作用。因此，作为抗肿瘤药物的靶向递送有着更为广阔的应用前景。
- 靶向肿瘤的虫草素纳米胶囊-201910349230.1
- 郑珩;张彦;余永柱 - 南京广方生物科技有限公司
- 2019-05-09 - 2019-09-17 - A61K47/69
- 本发明公开了一种靶向肿瘤的虫草素纳米胶囊及其制备方法，该方法先制备RGD修饰的载脂蛋白A I(ApoAI)，然后与磷脂、虫草素构建成纳米胶囊。由于RGD肽是整合素αvβ3的特异性配体，而整合素αvβ3基因在大多数正常器官系统和正常血管内皮细胞中不表达或少量表达，在多种肿瘤细胞表面和肿瘤新生血管内皮细胞上过表达，因此经过RGD修饰后，该纳米胶囊对肿瘤具有很好的靶向作用，可提高虫草素在肿瘤部位的有效浓度，增强其抗肿瘤效果。
- 透明质酸-阿仑膦酸钠-甲氨蝶呤纳米粒的制备方法-201910461553.X
- 朱沛志;吴亚萍;王蒙蒙 - 扬州大学
- 2019-05-30 - 2019-09-17 - A61K47/69
- 本发明公开了一种透明质酸‑阿仑膦酸钠‑甲氨蝶呤纳米粒的制备方法。所述方法先将透明质酸加入到EDC与NHS的水溶液中，活化羧基后，加入阿仑膦酸钠，继续搅拌反应，透析得到HA‑ALN的偶联物；然后将HA‑ALN偶联物溶于DMF中，加入DMSO稀释制备HA‑ALN偶联物溶液，并将甲氨蝶呤溶于二甲亚砜中，并加入EDC和DMAP，制备甲氨蝶呤溶液；最后将HA‑ALN偶联物溶液和甲氨蝶呤溶液混合，常温下反应，制得透明质酸‑阿仑膦酸钠‑甲氨蝶呤纳米粒。本发明制备的HA‑ALN‑MTX偶合物稳定性高，分散性良好，能靶向作用于癌细胞且有效杀死癌细胞，同时毒副作用低，在肿瘤靶向治疗中具有应用前景。
- 一种姜黄素-环糊精超分子纳米组装体及其制备方法-201910642574.1
- 白阳;安娜;刘彩萍;杨靖 - 陕西科技大学
- 2019-07-16 - 2019-09-17 - A61K47/69
- 本发明公开了一种姜黄素‑环糊精超分子纳米组装体及其制备方法，属于高分子合成领域。通过改变主客体分子组分之间的比例实现该超分子纳米组装体的形貌结构调控，当主、客体分子的摩尔比为(1‑2)：3且不为2：3时，得到球形SSAs‑1；当主、客体分子的摩尔比为(2‑4)：3且不为4：3时，得到纺锤形SSAs‑2；当主、客体分子的摩尔比为(4‑6)：3时，得到多室囊泡SSAs‑3；这三种结构的组装体由于组装体形貌尺寸的不同，在细胞毒性和摄取方面表现出明显差异，可以有效应用到具有不同用药需求的药物缓释体系之中。
- 一种介孔生物活性玻璃/PLA-b-PEG/PEG双层壳载药体系及其制备方法-201910657670.3
- 蒋旭;梁涛涛;陈雨;许桐;纪立军;宋晓丽 - 扬州大学
- 2019-07-20 - 2019-09-17 - A61K47/69
- 本发明涉及一种介孔生物活性玻璃/PLA‑b‑PEG/PEG双层壳载药体系及其制备方法。所述载药体系为由外层PLA‑b‑PEG/PEG嵌段共聚物层包裹内部生物活性玻璃微球组成的复合微球，所述复合微球的PLA‑b‑PEG嵌段共聚物的疏水链段PLA与亲水链段PEG的分子量比例为0.5:1‑1:0.5，优选1:1和1:0.5。该发明利用PEG分子对巨噬细胞具有较好的躲避作用，避免过大的颗粒容易被人体内的巨噬细胞识别和吞噬的同时，并且利用PLA‑b‑PEG中疏水的PLA链段与亲水的PEG链段的不同长度来控制药物的释放速度，从而对药物产生有良好的缓释作用，提高载药疗效，在生物医药领域具有较好的应用价值。
- 一种肿瘤靶向的聚乙二醇纳米递药系统及制备方法-201910716003.8
- 辛俊勃;李芳;张冉;赵如;徐星星;明欣;刘珂;李若菡;高杰;潘富荣 - 江苏医药职业学院
- 2019-08-05 - 2019-09-13 - A61K47/69
- 本发明涉及一种肿瘤靶向的聚乙二醇纳米递药系统及制备方法，方法包括以下步骤：a、将光疗剂与RGD多肽的马来酰亚胺基团共同和功能化聚乙二醇的活性巯基按一定物质的量比在pH7.0‑8.0缓冲液中反应30‑60分钟；b、将步骤a中所得产物过凝胶柱纯化后，即可得到整合素受体靶向的聚乙二醇纳米结合物。本发明能够防止肿瘤耐药性的产生，主要是由于聚乙二醇纳米递药系统粒径小，具有良好的肿瘤穿透性，且具有肿瘤主动靶向性，能够提高药物在肿瘤的分布从而达到治疗浓度。
- 一种Tf修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法及其应用-201910269067.8
- 沈和平;王耿焕;张晓玲;官俏兵 - 嘉兴市第二医院
- 2019-04-08 - 2019-08-27 - A61K47/69
- 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种转铁蛋白(Tf)修饰的负载双药的纳米颗粒制备方法，包括以下步骤：将PEG‑PLGA两亲性聚合物、疏水性药物和亲水性药物混合，得到乳液一；将乳液一和乳化剂混合乳化，得到乳液二，乳液一与乳化剂的体积比为1∶5；对乳液二进行分离后得到负载的纳米颗粒；用Tf作为纳米颗粒的配体，以PEG‑PLGA两亲性聚合物作为骨架材料，采用乳化剂挥发法进行负载，得Tf修饰的负载双药的纳米颗粒。本发明的有益效果是：本发明选用具有毒性低、亲水性和生物降解性较好的PEG‑PLGA两亲性聚合物作为纳米药物载体，生物相容性好，无免疫原性，安全性高；并且PEG的亲水基团能够减少血液对纳米粒的调理作用，从而延长药物的血液半衰期。
- 双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法-201611094868.8
- 许沛虎;马慧;徐海星;黄志军;周汇敏;郭玉凤;吴峰政;布颖;张希;郭兴蕾 - 武汉理工大学
- 2016-12-02 - 2019-08-27 - A61K47/69
- 本发明涉及一种双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法，属于纳米生物医学领域。采用共沉淀法制得超顺磁Fe3O4纳米粒，再以十六烷基三甲基溴化铵为模板，掺杂光敏剂，从而在磁性纳米粒和光敏剂表面包裹一层介孔二氧化硅并共价连接和物理吸附抗癌药物，最后用叶酸和透明质酸进行表面修饰，得到了双功能介孔硅球复合靶向纳米给药系统。本发明集核磁造影、荧光成像、磁热疗、光动疗、化疗多重功效，实现诊疗一体化，且其磁靶向及FA/HA双受体介导靶向作用能更有效地增强药物与肿瘤细胞的靶向结合，提高药物在肿瘤部位的有效浓度，增效减毒，双载药加强对肿瘤细胞的杀伤力，显著提高对肿瘤的治疗效果。本发明方法获得的产品在药物控制释放领域有很大的应用前景。
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