[发明专利]干预膜联蛋白A2巯基亚硝基化修饰的医药用途

说明书

干预膜联蛋白A2的巯基亚硝基化修饰在制备动脉粥样硬化相关血管疾病防治药物中的应用，涉及在心血管领域。动脉粥样硬化的动物血管组织中ANXA2的巯基亚硝基化修饰水平增加。在细胞水平，突变ANXA2的Cys133位点能抑制oxLDL导致的THP1细胞与内皮细胞粘附的增加，降低ICAM1与VCAM1的mRNA水平。在动物水平，突变ANXA2的Cys133位点能抑制高脂饮食导致的动脉粥样斑块增加，降低ICAM1与VCAM1的mRNA水平，以及血管内皮舒张功能，改善动脉粥样硬化相关血管疾病。本发明开拓了动脉粥样硬化相关血管疾病防治药物制备的新方法，对于动脉粥样硬化相关血管疾病的防治提供了有意义的参考。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是膜联蛋白A2(Annexin A2，ANXA2)的巯基亚硝基化修饰在制备动脉粥样硬化相关血管疾病防治药物中的应用。

背景技术

随着当今社会的飞速发展，心血管疾病作为人类健康“三大杀手”之首，正在日趋降低人类的生活质量，严重威胁人类的生命与健康。血管内皮功能障碍(vascularendothelial dysfunction,VED)已成为多种心血管疾病的关键调控因素，如动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)。AS是一种与血脂异常有关的慢性炎症性血管疾病，血管内皮作为血管内、外物质交换的通透性屏障，起着重要的生理作用。AS是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。在致病因素的刺激下，内皮的活化和功能障碍是AS形成的始动环节。因此，明确内皮功能调节机制，为有效防止内皮功能障碍及其导致动脉粥样硬化提供新的思路，对研制新型的治疗动脉粥样硬化相关血管疾病的药物，寻找新的药物作用靶点，具有十分重要的意义

膜联蛋白A2(Annexin A2，ANXA2)是一类钙依赖性磷脂结合蛋白，在细胞膜、细胞质和细胞核中都有分布，与胞吞、胞吐、纤维蛋白溶解、离子通道形成和细胞基质相互作用都有关系。最早发现ANXA2存在于在内皮细胞的细胞膜上，进而结合纤溶酶原(plasminogen)和组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)，从而使纤溶酶原被激活，形成纤溶酶，促进溶血。许多研究也表明，ANXA2的活性或者表达的改变与血栓的形成有密切关系。另外有研究显示，在肝脏中ANXA2能抑制细胞内前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(proprotein convertase subtilisin/kexin-type 9，PCSK9)的活性，而后者能通过降解LDL受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)，使LDL受体循环中断。

蛋白质巯基亚硝基化修饰是Stamler教授于1994年提出的一种新的蛋白质翻译后修饰，即NO基团与蛋白质半胱氨酸的巯基-SH生成-SNO(S-nitrosylation)，并指出NO通过蛋白质巯基亚硝基化修饰进行氧化还原信号转导的调控。蛋白质的巯基亚硝基化修饰可通过影响蛋白质的生物活性以及表达、亚细胞定位、分子间相互作用(包括蛋白质-蛋白质相互作用，蛋白质-核酸相互作用)等参与蛋白质功能调控，类似于蛋白质磷酸化、谷胱甘肽化、棕榈酰化、乙酰化和其他类型的蛋白质修饰。因此蛋白质巯基亚硝基化修饰成为一种翻译后修饰，广泛存在于各个组织器官中，但其在生命活动中的具体作用及机理亟待深入研究。亚硝基化修饰信号一旦被干扰或者发生异常调节，将会导致细胞功能的受损，进一步表现出多种多样的疾病症状，其调控紊乱已涉及多种疾病的发生发展，如哮喘、囊性纤维化、帕金森、心力衰竭、中风、肺动脉高压、缺血性冠状动脉综合症等。在模式动物中使用增加巯基亚硝基化修饰水平的方式可导致肺动脉高压、镰刀形红细胞和心力衰竭等多种病状，而减少巯基亚硝基化修饰水平则会导致胰岛素抵抗、糖尿病及神经退行性病变(如帕金森综合症)等疾病。

目前，ANXA2的巯基亚硝基化修饰在心血管疾病中的作用及其机制目前尚未有任何相关的研究和报道。

发明内容