[发明专利]FXIIa抑制剂在治疗肾纤维化和/或慢性肾脏疾病中的应用

权利要求书

1.因子XII(FXII)的抑制剂，其用于治疗或预防受试者特别是人或动物受试者的慢性肾脏疾病和/或肾纤维化。

2.根据权利要求1使用的FXII抑制剂，其中慢性肾脏疾病和/或肾纤维化是以下一种或多种的结果和/或与之相关：肾小球硬化，肾瘢痕形成，肾脏中的局部缺血/再灌注损伤，急性肾损伤，肾脏移植/同种异体移植排斥反应，复发性原发疾病，和/或与FXII/FXIIa介导的补体形成相关的炎症性肾脏疾病，选自肾炎、狼疮性肾炎、C3-肾小球肾炎、致密沉积病、非典型溶血尿毒症综合征、链球菌感染后肾小球肾炎、过敏性紫癜性肾炎、抗体介导的肾脏移植排斥反应。

3.根据权利要求1或2使用的FXII抑制剂，其中所述FXII抑制剂：

(i)结合FXII和/或FXIIa；或

(ii)结合FXII和/或FXIIa并抑制FXII和/或FXIIa的活性和/或抑制FXII的活化。

4.根据权利要求1至3中任一项使用的FXII抑制剂，其中所述FXII抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂或包含：

(i)SEQ ID NO：1的野生型Infestin-4多肽序列，或包含以下的多肽序列：

-经修饰以在SEQ ID NO：1的N末端氨基酸位置2-13之外包含1-5个氨基酸突变的SEQID NO：1；和/或

-与SEQ ID NO：1至少70％，80％或85％相同并且保留来自SEQ ID NO：1的六个保守的半胱氨酸残基的序列；或

(ii)SEQ ID NO：2的野生型SPINK-1多肽序列，或包含以下的多肽序列：

-经突变以用SEQ ID NO：1的位置2-13的N末端氨基酸替换位置2-13的N末端氨基酸的SEQ ID NO：2；和

-任选地进一步修饰以包含1-5个额外的氨基酸突变，这些突变增加多肽序列与SEQ IDNO：1的序列的同源性；和/或

-与SEQ ID NO：2至少70％相同并且保留来自SEQ ID NO：2的六个保守的半胱氨酸残基的序列；或

(iii)选自K1(SEQ ID NO：3)、K2(SEQ ID NO：4)和K3(SEQ ID NO：5)的SPINK-1突变体。

5.根据权利要求1至3中任一项使用的FXII抑制剂，其中所述FXII抑制剂是包含可变区片段(Fv)的蛋白质。

6.根据权利要求5使用的FXII抑制剂，其中所述FXII抑制剂是抗FXII抗体或其抗原结合片段。

7.根据权利要求6使用的FXII抑制剂，其中所述抗FXII抗体包含：

(i)包含以下的V_H：

-SEQ ID NO：6所示的序列；或

-包含SEQ ID NO：8所示的序列的CDR1；包含SEQ ID NO：10所示的序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：12所示的序列的CDR3；或

-包含SEQ ID NO：8所示的序列的CDR1；包含SEQ ID NO：9所示的序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：11所示的序列的CDR3；和/或

(ii)包含以下的V_L：

-SEQ ID NO：7所示的序列；或

-包含SEQ ID NO：13所示的序列的CDR1；包含SEQ ID NO：14所示的序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：16所示的序列的CDR3；或

-包含SEQ ID NO：13所示的序列的CDR1；包含SEQ ID NO：14所示的序列的CDR2；和包含SEQ ID NO：15所示的序列的CDR3。

8.根据权利要求6使用的FXII抑制剂，其中所述抗FXII抗体包含：

(i)包含SEQ ID NO：18所示的序列的V_H和包含SEQ ID NO：19所示的序列的V_L或

(ii)包含SEQ ID NO：20所示的序列的重链和包含SEQ ID NO：21所示的序列的轻链。