[发明专利]用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明

说明书

美格列明用于预防和/或治疗肝细胞癌的用途。

技术领域

本发明涉及美格列明(imeglimin)或式(I)的((6R)-(+)-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1,2 5 6-四氢-1，3，5-三嗪盐酸盐)用于预防和/或治疗肝细胞癌的用途：

背景技术

全世界的肝癌每年出现超过850,000新病例，其中90％是肝细胞癌病例。肝细胞癌是世界上癌症死亡的第三大主要原因。

丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是肝细胞癌的主要原因(Nat Rev Dis Primers 2016，2:16018)。

肝细胞癌的发病率在2型糖尿病患者中比在非糖尿病患者中高，无论这些患者是否也患有肝病(Curr Diab Rep 2017，17:20)。

肝细胞癌的治疗至关重要，因为它可能致命。当前的治疗方法是进行肿瘤切除和/或肝移植的手术。但是，如果诊断迟且疾病发现时已是晚期，则不再可能进行这些治疗。晚期阶段的标准治疗方法是索拉非尼(sorafenib)，一种口服活性小分子，多激酶抑制剂和抗血管生成药。在这些患者中，索拉非尼治疗的患者平均生存时间为10.7个月，接受安慰剂的患者平均生存时间为7.9个月。腹泻、体重减轻、手足综合征和低磷血症是索拉非尼组中最重要的副作用(New England Journal of Medicine 2008,359:378-90)。

二甲双胍，一种双胍类降糖药剂，是一种降低肝葡萄糖产生的口服抗糖尿病药剂。它是2型糖尿病的标准治疗，是处方最多的首选治疗。

在二甲双胍的作用中涉及线粒体I复合物的抑制和AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活(Cell Metabolism 2014，20:953-66)。

流行病学、回顾性或队列研究显示，用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的癌症比用其它抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者少(Diabetes Care 2009，9:1620-25，BMC Cancer2011，11:20；Gut 2013，62:606-15)，特别是肝细胞癌(Am J Gastroenterl 2013,108:881-91)。

实验研究还表明二甲双胍具有先天抗肿瘤特性。在肝细胞癌中，二甲双胍在体外对HepG2和HuH7系具有细胞生长抑制活性。在体内，在人肝肿瘤细胞的皮下异种移植模型中，在免疫受损的小鼠中，二甲双胍表现出抗癌活性。正在进行临床研究以证实二甲双胍与抗癌药物的组合在不同癌症中的活性(Gut2013，62:606-15；J Hematol Oncol 2016，9:20)。

美格列明是四氢三嗪，是新型化学类口服抗糖尿病药剂格列明(Glimin)的第一个代表。与二甲双胍不同，美格列明不抑制线粒体I复合物。

美格列明同时作用于直接参与葡萄糖体内平衡的三个主要器官：肝脏、肌肉和胰腺。

美格列明抑制肝葡萄糖产生。它改善器官对葡萄糖和胰岛素的敏感性。它响应葡萄糖而恢复胰岛素分泌。

在STZ糖尿病大鼠中，治疗35天后，对于50和100mg/kg/天的剂量，美格列明显著降低空腹血糖和HbA1c。这些作用与二甲双胍在50mg/kg/天时的作用相似(Cell DeathDiscovery 2016；2:15072；J Diabetes Meta2011，2:4)。

在进行的七个1期研究中，将总共216名受试者暴露于美格列明，该产品表现出优异的给药安全性和耐受性，接受安慰剂的受试者和接受美格列明的受试者之间具有数量相当的副作用。

在进行的七个2期研究中，将611名患者暴露于美格列明，使用血糖参数和某些非血糖参数评价产品的功效。类似地，评价使用耐受性和安全性。与安慰剂相似，美格列明显示出优异的使用耐受性和安全性。