[发明专利]神经酰胺类似物B及其制备方法、应用

说明书

新神经酰胺类似物B及其制备方法、应用，属于药物技术领域。本发明一方面提供了一种新神经酰胺类似物B，另一方面提供了该新神经酰胺类似物B的制备方法和应用。本发明的新神经酰胺类似物B的合成条件温和，容易控制，收率适中，易产业化。本发明得到的新神经酰胺类似物B与酶更易结合，不但能抑制肿瘤细胞增殖，还对白血病肿瘤细胞的分化与周期有明显的影响，有利多途径抗肿瘤。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及新神经酰胺类似物B及其制备方法、应用。

背景技术

当前癌症仍以化疗为主要手段。虽说此法能取得一定效果，但因副作用明显，进而导致大部分病患因化疗无效死亡。最近寻找低毒、有效的抗癌先导分子已成为目前的热点。具有生物活性的鞘脂类在调节和影响许多重要的生物进程中的作用越来越明确，这些脂类和癌症发病机理和治疗存在紧密联系。越来越多的研究表明，神经酰胺含量的异常和一些鞘脂代谢过程中的酶的表达与癌症的产生、发展、增值、入侵和转移都有一定的关系，因此使用小分子神经酰胺类似物或神经酰胺代谢酶抑制剂是癌症治疗的新方法。神经酰胺被认为是一种可以抑制肿瘤细胞的脂质。最近的研究发现，放疗和化疗可以诱导细胞内神经酰胺的合成，从而促进细胞凋亡。神经酰胺类似物具有膜渗透性的，其优点在于可以对某一具体区域的癌细胞发起攻击，杀灭区域明确，且不会使健康细胞受到损伤。如C6神经酰胺类似物，通常能够直接激活神经酰胺的作用靶点如神经酰胺活化的蛋白磷酸酶，诱导多种癌症类型的细胞死亡。

诱导分化(Induction of differentiation)是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。是未来癌症治疗的新趋势。本发明合成的神经酰胺类似物B，不但能够抑制癌细胞的增殖，还能够诱导白血病细胞向多系分化，调节白血病细胞的细胞周期重新分布。

C6-神经酰胺化学合成存在瓶颈，活性有待提高，为其生物应用造成障碍。所以获得抑制肿瘤细胞增殖多靶点的神经酰胺类似物成为低毒、有效抗癌的方向。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种新神经酰胺类似物B及其制备方法、应用的技术方案。

所述的一种如式（1）所示的新神经酰胺类似物B：

式（1）

式（1）中：

R1为1到18碳的烃基，或烃基末端带卤族，或烃基末端带苯基，R1优选为末端一氯乙基；

R2为C1-C13的烃基，R2链上包括不定位的1-6个双键、或三键、或末端取代基R3，R2优选为C₁₃H₂₇；

A为O，S，CHR3，其中R3为H或烃基，A优选为O(氧)；

B为OR3， SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，B优选为OH；

C为OR3， SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，C优选为OH；

D为OR3，SR3，NHR3，其中R3为H或烃基，D优选为OH；

式（1）中碳2绝对构型为R，S；碳3绝对构型为R，S；碳2，碳3，碳4构型优选为2S，3R，4R构型；

R3为1-哌啶基；1-吡啶基；1-吡咯基；1-叔胺（1-3碳烃基）。

所述的新神经酰胺类似物B在抑制人源肿瘤细胞增殖药物中的应用。

所述的应用，其特征在于所述的人源肿瘤细胞为白血病细胞、胰腺癌细胞，肠腺癌细胞，优选为人源慢性髓原白血病细胞K562、人源单核细胞白血病细胞SHI-1、人源结直肠癌细胞LS174T、结肠癌细胞SW480、结肠癌细胞SW620、原位胰腺癌细胞BxPC-3、胰腺癌细胞PANC-1和胰腺癌细胞SW1990。