[发明专利]用于预测α干扰素治疗乙肝患者疗效的分子标记

说明书

本发明提供用于预测α干扰素治疗乙肝患者疗效的分子标记，所述分子标记选自HLA‑DPA1 rs3077、CYP27B1 rs4646536、IFNAR1‑3 rs2850015、PAK4 rs9676717或它们的组合。其中，HLA‑DPA1 rs3077 GG型、CYP27B1 rs4646536 AG型、IFNAR1‑3 rs2850015 N‑TT型、PAK4 rs9676717 CC型是与α干扰素治疗乙肝患者应答相关的优势基因型。利用分子标记或其组合判断为HBsAg转阴的患者在经IFN‑α治疗后发生HBsAg转阴的可能性增加。本方法可用于接受IFN‑α治疗的乙肝患者治疗有效性的精准评估。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，涉及一种用于预测α干扰素治疗乙肝患者疗效的分子标记。

背景技术

干扰素(interferon,IFN)、长效干扰素(Pegylated interferon,PEG-IFN)和核苷类似物(nucleoside analogues,NAs)是乙肝主要治疗药物。α干扰素(IFN-α)治疗乙型肝炎的原理和特点：具有免疫调节和抗病毒作用，能有效抑制病毒的产生，治愈后复发概率低，治疗慢性乙型肝炎疗程明确；可达到乙型肝炎e抗原(Hepatitis B e antigen,HBeAg)血清学转阴和乙肝表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)清除以实现临床治愈；耐药变异较少，疗效相对持久，停药后可维持疗效。缺点是不良反应较多，不适用于肝功能失代偿者。

干扰素诱导的信号通路除了最初的Jak-Stat途径以外，很多新发现的信号途径对干扰素反应也是必需的。干扰素反应最终激活抗病毒的效应蛋白通路,包括TYK2/JAK1/ISGF/OAS1，Mx1，PKR、IFN-αR/PKC/STAT1，IFN-αR/MAPKs，IRS-1/PI3K-p70S6激酶等途径。这些效应蛋白通过抑制病毒转录、降解病毒RNA、抑制翻译和修饰蛋白的功能来控制病毒复制的过程。干扰素对宿主免疫细胞活性也有影响，如对巨噬细胞、T细胞、B细胞、中性粒细胞和NK细胞等均有调节和激活作用。以往的国内外研究只检测IFN-α经典信号通路中1-3种相关的基因位点。由于干扰素在免疫系统中的复杂作用，迫切需要分析多个基因位点构成的基因调控网络来预测乙肝患者使用干扰素治疗的临床结果。

中国丙型肝炎防治指南(2015版)中提到IL-28基因多态性。包括IL-28B基因、人类白细胞抗原(HLA)I类分子HLA B57、Ⅱ类分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多态性可影响HCV清除。例如，IL-28B基因rs12979860CC型有利于HCV病毒清除，而TT型病毒清除率很低。使用PEG-IFN-α治疗，宿主的IL-28B基因多态性与持续病毒学应答(SVR)相关，特别是感染了HCV基因1型或4型病毒的患者。IL-28B rs12979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型与HCV感染的自发清除和IFN治疗应答具有良好相关性。