[发明专利]一种制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的方法

说明书

本发明提供了一种制备N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺的方法。使用甲醇做溶剂，将N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5烯‑雄甾‑17β‑甲酰胺通氢气进行还原反应制备N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺，可以高选择性生成N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑17β‑甲酰胺，氢化异构体控制在1％以下，产品经过精制后纯度可以达到99.8％，最终收率可达97％以上，整个工艺条件温和，操作方便，催化剂回收率高。本发明避免了使用一般氢化工艺中的大量酸性溶剂和试剂，更加环保，适合产业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及到一种甾体药物中间体N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。

技术背景

非那雄胺是默克公司开发的一种主要用于治疗良性前列腺增生的甾体药物，其代表性制剂商品名为保列治(Proscar，波斯卡)，其重要的中间体N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡，化合物2)一般由N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)经过氢化而得到。目前为止，文献报道的氢化方法大致有以下几种：1)、硼氢化钠还原(Heterocycles,41,1995:2729-2736)，一般会生成比较多的异构体(化合物3)导致收率不高，文献报道收率仅61％；2)、甲酸还原法(Heterocycles,47,1998:703-716)，此方法的收率也不高，文献报道收率仅79.7％；3)、金属催化加氢，这是目前最常用的反应方式，一般用金属钯、铂、铑或其氧化物做催化剂，与氢气发生加成反应。但由于化合物1本身的难溶性以及此类反应本身对溶剂的限制，大部分采用冰乙酸作为反应溶剂，并辅以高温反应(60-110℃)，高温的冰乙酸除了对设备会造成腐蚀，同时增加了生产过程中人员的安全风险，并且对催化剂有一定的溶解作用，导致催化剂流失较大，而回收的冰乙酸也因为里面含有比较多的杂质，难以重复利用，最终只能当废液处理，不利于环保。除此之外，反应本身也会产生比较大的异构体(化合物3)，其含量一般﹥5％，导致最终精制后收率不高，难以超越90％。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提出了一种高选择性、条件温和的N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺的合成方法，使用甲醇做溶剂，通入氢气，将原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)在催化剂作用下进行加氢还原反应制备N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺；

按上述方案，上述合成方法为：将原料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺(化合物1)加入到甲醇中，在惰性气氛保护下加入催化剂Pd/C，搅拌均匀，通氢气置换惰性气体，经加氢还原反应得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(化合物2)；

按上述方案，甲醇的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的15-30倍重量；

按上述方案，所用的Pd/C催化剂Pd的负载量为5wt％-10wt％，具体为5wt％或者10wt％负载量的Pd/C；

按上述方案，Pd/C催化剂的用量为起始物料N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5烯-雄甾-17β-甲酰胺的0.2-0.3倍重量；

按上述方案，氢气压力为0.4-1.0Mpa；

按上述方案，反应温度为25-35℃；

按上述方案，反应时间为4-10h；