[发明专利]一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用

说明书

一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用。所述纳米球构筑单元为葡萄糖修饰透明质酸和抗癌药物硼替佐米，通过药物分子上的硼酸基团和葡萄糖顺式二醇之间的硼酸酯键作用交联，形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的硼替佐米为内核的纳米球，纳米球粒径为100‑120nm，并对pH具有很好的药物释放响应性。本发明的优点是：透明质酸是一类亲生物的靶向聚多糖分子，能够将药物靶向的运输到癌细胞内，减少对正常组织的毒副作用；硼酸基团能够与葡萄糖的顺式二醇形成pH响应的硼酸酯键，实现药物的刺激响应性释放；该pH响应的纳米球制备方法简单、易于实施且原料成本低，使其在癌症的靶向治疗领域具有广阔的应用前景。

【技术领域】

本发明涉及抗癌药物靶向传递技术领域，特别是一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用。

【背景技术】

癌症已经成为世界各国面临的最严峻的社会问题之一，严重的危害人类的健康和生活，并且它的发病率正在逐年上升。目前，化学药物治疗由于其高效性是临床上治疗癌症最有效的手段。然而，其仍然面临着水溶性差、缺少靶向性、生物利用度低、耐药性以及对正常组织的毒副作用等严重问题，极大的影响了治疗效果。因此，为了克服上述问题，将癌细胞靶向特异性配体与具有刺激响应性能的构建块结合起来构筑具有刺激响应性的靶向药物传递体系在近几年得到了极为快速的发展，并在药物治疗中具有以下几个优势：1)通过修饰靶向配体，抗癌药物能够区分肿瘤细胞和正常细胞，进而可以增强抗癌药物在肿瘤组织内的累积，降低对正常组织的毒副作用；2)将抗癌药物与水溶性载体结合，能够增加药物的水溶性和生物相容性；3)可以利用癌细胞自身环境内的变化如pH、氧化还原电位、酶等作为药物释放的刺激剂。常见的构筑刺激响应性的靶向药物传递体系的方法是通过共价键进行连接，然而这个过程需要复杂的合成和分离，费时费力。动态共价键不仅可以避免复杂的合成和提纯过程，而且可以方便快捷地引入不同种类的功能基团实现体系的多功能化。因此，将动态共价键应用到药物传递体系的构建上具有很好的应用前景。

【发明内容】

本发明的目的是针对上述技术分析和存在问题，提供一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球及其制备方法和应用。

众所周知，硼酸能够可逆的键合顺式二醇生成稳定的硼酸酯键这种动态共价键，由于其对pH值的快速响应性，硼酸酯键被用作刺激响应性药物传递体系的构筑模块。透明质酸是一类具有很好水溶性和生物相容性的聚多糖分子，能够靶向识别癌细胞表面过量表达的透明质酸受体如透明质酸结合蛋白CD44以及RHAMM，进而能够将药物传递到癌细胞内。因此，将硼酸酯键和透明质酸相结合运用到抗癌药物的传输体系中，不仅可以改善药物的水溶性和生物相容性，而且可以赋予其靶向和刺激响应释放功能。该纳米球以葡萄糖修饰透明质酸(HAGlu)和抗癌药物硼替佐米(BTZ)为构筑单元，利用硼酸和葡萄糖顺式二醇之间的硼酸酯键作用构筑以亲水的透明质酸为外壳、疏水的硼替佐米为内核的纳米球，由于硼酸酯键对pH的响应性，在中性pH条件下纳米球稳定存在，在酸性条件下硼酸酯键断开，抗癌药物硼替佐米被释放出来；该纳米球制备方法简单，对癌细胞的选择性和杀伤作用强，毒副作用低，适于放大合成和实际生产应用。

本发明的技术方案：

一种pH响应的多糖–硼替佐米纳米球，其构筑单元为葡萄糖修饰透明质酸和抗癌药物硼替佐米，通过药物分子上的硼酸基团和葡萄糖顺式二醇之间的硼酸酯键作用交联，形成以亲水的透明质酸为外壳、疏水的硼替佐米为内核的纳米球，纳米球粒径为100-120nm，并对pH具有很好的药物释放响应性。其中葡萄糖修饰透明质酸平均每4.9个透明质酸单元修饰有一个葡萄糖单元，硼替佐米的分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，该纳米球构筑单元的结构以及它们之间的硼酸酯键作用示意如下：

一种所述pH响应的多糖–硼替佐米纳米球的制备方法，包括以下步骤：