[发明专利]一种葛根素透明质酸纳米胶束的制备方法

说明书

本发明公开了一种葛根素透明质酸纳米胶束的制备方法，具体包括如下步骤：(1)溶解得到透明质酸衍生物的溶液I；(2)将ADH溶解，制得溶液II；(3)将溶液I滴加到溶液II中，调节体系酸碱度，反应后经离心分离、干燥得到透明质酸‑ADH中间体；(4)将透明质酸—ADH中间体和葛根素衍生物充分溶解，再向其中加入催化剂，制备得到葛根素‑透明质酸纳米胶束；(5)将葛根素‑透明质酸纳米胶束加入到有机分散相中与葛根素混合，透析处理，最后经过滤、干燥得到本发明的固体产品。具有操作方便，制备技术工艺简便稳定和制造成本低廉等优点。该研究对于提高葛根素的疗效，降低其不良反应，并为开发新型葛根素替代药物提供了新的制造技术。

技术领域

本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种葛根素透明质酸纳米胶束的制备方法。

背景技术

葛根素是一种从豆科植物野葛根中提取得到的黄酮苷，化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4'，7-二羟基异黄酮，研究表明，葛根素具有明显扩张冠状动脉和脑血管，降低儿茶酚胺水平，β-受体阻断的作用，可保护心肌细胞，有效降低心肌耗氧量，临床广泛应用于心脑血管及外周血管疾病、糖尿病等疾病的治疗。由于葛根素分子结构中具有大豆异黄酮结构，因此其脂溶性和水溶性都较差，阻碍了葛根素在临床治疗中发挥更好的疗效，使其应用受到了极大的制约。为此，国内外尝试了大量的研究工作，旨在改善葛根素的性质，尤其近年来这方面的研究报道较多，其研究基本点集中于葛根素的生物利用度研究或是葛根素微粉化或和小分子物质成酯，但大多仅限于体外研究，临床数据不充分，实际应用效果尚无定论。因此，迄今采取何种措施提高葛根素的临床疗效、降低不良反应、扩大其应用范围，仍是医药界研究的热点之一。

透明质酸(HA)，又称玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖糖氨组成的线性大分子天然酸性多糖。透明质酸是一种高分子聚合物，在自然状态下，呈白色、无异味，易溶于水，水溶液为电负性，不易溶于有机溶剂，透明质酸具有可以进行化学反应的活泼的羧基、氨基和羟基，可进行酯化、酰胺化、交联、接枝等，因其分子内和分子间强烈的氢键作用，使得透明质酸的溶解性具有强大的亲水性，易溶于水，不易溶于有机溶剂。这种天然高分子的亲水性、流动性、粘弹性、靶向性、生物相容性等优良性能，而倍受世界各国药学研究人员的瞩目。

发明内容

针对现有技术中存在的葛根素分子结构中具有大豆异黄酮结构，因此其脂溶性和水溶性都较差，使其应用受到了极大的制约的技术问题，本发明的目的在于提供一种葛根素透明质酸纳米胶束的制备方法。

本发明采取的技术方案为：

一种葛根素透明质酸纳米胶束的制备方法，具体包括如下步骤：

(1)采用透明质酸衍生物为原料溶解，并向其中加入催化剂，得到质量浓度是0.4％-1.2％的透明质酸衍生物的溶液I；

(2)将ADH溶解，制得质量浓度是1％-10％的溶液II；

(3)在搅拌条件下按质量混合比例0.2-8将溶液I滴加到溶液II中，通过加入pH调节试剂调节体系酸碱度pH为1-12，控制反应温度为5-60℃，控制搅拌速度1000–10000rpm反应1-24小时，即得到含透明质酸-ADH中间体的混合液，经离心分离、干燥得到透明质酸-ADH中间体；

(4)在搅拌条件下先将透明质酸—ADH中间体和葛根素衍生物充分溶解，倾入到有机分散相中，葛根素衍生物的添加量是透明质酸—ADH中间体质量的0.2-7倍，再向其中加入催化剂，通过加入pH调节试剂调节体系酸碱度pH为1-12，控制反应温度为10-60℃，在超声条件下，反应1-10小时，得到含葛根素-透明质酸纳米胶束的混合液，经分离、透析、冷冻干燥洗涤，得到葛根素-透明质酸纳米胶束；

(5)在超声条件下将葛根素-透明质酸纳米胶束加入到有机分散相中与葛根素混合，葛根素-透明质酸纳米胶束与葛根素的质量混合比例为(1-6):(1-4)；置于透析袋内透析处理，最后经过滤、干燥得到本发明的固体产品。