[发明专利]头孢美唑在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用

说明书

本发明提供了头孢美唑在制备预防/治疗肺动脉高压药物中的应用。本发明人通过头孢美唑对野百合碱所致大鼠PAH的防治作用药理实验证实其疗效好，显著优于对照组。而头孢美唑经肺部给药能以更低的剂量降低肺动脉压力，疗效显著优于静脉给药途径。本发明为预防/治疗肺动脉高压提供了新的药物，有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及抗生素头孢美唑的新用途，尤其涉及头孢美唑在制备预防/治疗肺动脉高压药物的新应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension,PAH)的主要特征为肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高，进而引起右心室负荷过重，使右心室肥厚，最终可导致患者右心力衰竭而死亡，是一种临床常见的累及肺循环系统的进展性的慢性病。PAH的血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压(mPAP)≥25mmHg。PAH发病率高，根据美国流行病学资料，各类型肺动脉高压的患病率已超过30-50人/100万人。研究表明：PAH平均发病年龄为36岁，症状出现后平均生存期为2.8年；有右心衰竭患者的平均生存时间小于1年，75％的患者死于诊断后的5年内(Global Cardiology Science andPractice(2015):13.)。因此，PAH是一类病死率高，预后极差的疾病，引起全球医药研究领域的广泛重视。

肺动脉高压的发生涉及细胞异常、分子介质和遗传因素等多个途径，内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血小板等多种细胞异常参与其形成，多种血管活性物质的失衡促进其发生，其中遗传因素在其发病中也起重要作用。PAH的病理改变为肺小动脉闭塞及有效循环血管床数量的锐减，肺血管内皮细胞损伤引起血管收缩反应增强和肺动脉平滑肌细胞增生、肥厚，外周小血管肌化，以及细胞外基质的增多，导致肺血管重构。

2013年在法国尼斯举行的第五届世界肺高压论坛对PAH临床分类进行更新，并将PAH分为五类：(1)动脉性肺动脉高压，包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和或毒素相关性肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压(结缔组织病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病和血吸虫病等)和新生儿持续性肺动脉高压；(2)左心疾病相关性肺高压，包括收缩功能不全、舒张功能不全、瓣膜病和先天性、获得性左室流入/流出道梗阻；(3)肺部疾病和/或缺氧相关性肺高压，包括慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡低通气综合征、长期居住高原环境和肺发育异常；(4)慢性血栓栓塞性肺高压；(5)不明原因或多重机制引起的肺高压，包括血液学疾病(慢性溶血性贫血、骨髓增殖性疾病、脾切除术)、系统性疾病(结节病、肺组织细胞增多症、肺平滑肌瘤病、神经纤维瘤、血管炎)、代谢性疾病(糖原累积症、高雪病、甲状腺疾病)及其他(肿瘤阻塞、纤维素性纵隔炎，慢性肾衰透析治疗、段性肺高压)等。

由于PAH是一种进展性疾病,目前治疗主要针对血管收缩、血管重构、血栓形成及心功能不全等方面进行，旨在降低肺血管阻力和压力，改善心功能，增加心排出量，提高生活质量，改善症状及预后。1992年之前的PAH治疗为传统治疗时代，主要药物为地高辛、利尿剂、氧气等以治疗心衰为主。而1992年第一个对肺血管有选择性靶向治疗的药物——依前列醇进入临床，改变了PAH治疗历史。PAH的靶向治疗药物主要分为三大类：1)环前列腺素受体(IP受体)激动剂，包括依前列醇、曲前列环素、贝前列环素、伊洛前列环素、赛乐西帕；2)内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、西他生坦、安贝生坦；3)磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，包括西地那非、他达拉非和伐地那非。但是该类药物往往需要长期联合服药治疗，带来明显的肝脏毒性，效果也不理想，并且药物价格昂贵，因此，目前还缺少有效的根治方法。为改善PAH患者的预后和提高其生活质量，寻找和开发新型、安全、经济的PAH治疗药物仍然是医药研究人员面临的艰巨任务之一。