[发明专利]增加编码治疗蛋白表达的包含或编码组蛋白茎环和聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号的核酸

权利要求书

1.RNA，其包含或编码：

a)编码区，所述编码区编码至少一种肽或蛋白；

b)至少一种组蛋白茎环，其没有组蛋白茎环3’的组蛋白下游元件(HDE)，和

c)聚腺苷酸序列或聚腺苷酸化信号；

其中所述肽或蛋白包含选自下述的治疗性肽或蛋白：

(i)用于治疗代谢或内分泌紊乱的治疗性蛋白，其包括酸性鞘磷脂酶，Adipotide,Agalsidase-β,Alglucosidase,α-半乳糖苷酶A,α-葡糖苷酶,α-L-艾杜糖苷酸酶,α-N-乙酰葡糖苷酶,双调蛋白,血管生成素,β动物纤维素,β-葡糖醛酸糖苷酶,骨形态发生蛋白BMPs,CLN6蛋白,表皮生长因子(EGF),Epigen,表皮调节素,成纤维细胞生长因子,Galsulphase,葛瑞林,葡糖脑苷脂酶,GM-CSF,肝素-结合EGF-样生长因子(HB-EGF),肝细胞生长因子HGF,Hepcidin,人白蛋白,艾度硫酸酯酶,整联蛋白αVβ3,αVβ5和α5β1,艾杜糖醛酸硫酸酯酶,拉罗尼酶,N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶,N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶,神经生长因子(NGF),脑源性神经营养因子(BDNF),神经营养因子-3(NT-3),和神经营养因子4/5(NT-4/5),神经调节蛋白神经毡蛋白,肥胖抑制素,血小板衍生生长因子(PDGF),TGFβ受体,血小板生成素(THPO),转化生长因子(TGF),VEGF,奈西立肽,胰蛋白酶,促肾上腺皮质激素(ACTH),心房钠尿肽(ANP),胆囊收缩素,胃泌素,瘦蛋白,催产素,生长抑素,加压素,降钙素,Exenatide,生长激素(GH),生长素,胰岛素,胰岛素样生长因子1(IGF-1),Mecasermin rinfabate,IGF-1类似物,美卡舍明,培维索孟,普兰林肽,特立帕肽(人甲状旁腺素残基1–34),贝卡普勒明,Dibotermin-α(骨形态发生蛋白2),醋酸组氨瑞林,奥曲肽,和帕利夫明；

(ii)用于治疗循环系统疾病、呼吸系统疾病、或肿瘤疾病、传染病或免疫缺陷的治疗性蛋白，其包括阿替普酶,阿尼普酶,抗凝血酶III(AT-III),比伐卢定,达贝泊汀α,屈曲克凝α,活化的蛋白C,促红细胞生成素,依泊汀α,促血红细胞生长素,红细胞生成素,因子IX,因子VIIa,因子VIII,来匹卢定,蛋白质C浓缩剂,瑞替普酶,链激酶,替奈普酶,尿激酶,血管抑素,抗-CD22免疫毒素,地尼白介素-毒素连接物,Immunocyanin,Metallopanstimulin,Aflibercept,内皮抑素,胶原酶,人脱氧核糖核酸酶I,链道酶,透明质酸酶,木瓜蛋白酶,L-天冬酰胺酶,Peg-天冬酰胺酶,拉布立酶,人慢性促性腺素(HCG),人促卵泡激素(FSH),促黄体素-α,催乳素,α-1-蛋白酶抑制剂,乳糖酶,胰酶,腺苷脱氨酶,阿巴他塞,阿来法塞,阿那白滞素,依那西普,白细胞介素-1(IL-1)受体拮抗剂,阿那白滞素,胸腺素,TNF-α拮抗剂,恩夫韦肽,和胸腺素α1；

选自佐剂或免疫刺激性蛋白的治疗性蛋白，其包括：模式识别受体TLR1,TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8,TLR9,TLR10,TLR11；NOD1,NOD2,NOD3,NOD4,NOD5,NALP1,NALP2,NALP3,NALP4,NALP5,NALP6,NALP6,NALP7,NALP7,NALP8,NALP9,NALP10,NALP11,NALP12,NALP13,NALP14,l IPAF,NAIP,CIITA,RIG-I,MDA5和LGP2,TLR信号传导的信号转导剂，包括衔接子蛋白，包括Trif和Cardif；小-GTP酶信号传导的组分,PIP信号传导的组分,MyD88-依赖性信号传导的组分,MyD88-非依赖性信号传导的组分；活化的激酶，包括，Akt,MEKK1,MKK1,MKK3,MKK4,MKK6,MKK7,ERK1,ERK2,GSK3,PKC激酶,PKD激酶,GSK3激酶,JNK,p38MAPK,TAK1,IKK和TAK1；活化的转录因子，包括，NF-κB,c-Fos,c-Jun,c-Myc,CREB,AP-1,Elk-1,ATF2,IRF-3,IRF-7,热休克蛋白,gp96,纤维蛋白原,纤连蛋白的TypIII重复额外结构域A；或补体系统的成分，包括C1q,MBL,C1r,C1s,C2b,Bb,D,MASP-1,MASP-2,C4b,C3b,C5a,C3a,C4a,C5b,C6,C7,C8,C9,CR1,CR2,CR3,CR4,C1qR,C1INH,C4bp,MCP,DAF,H,I,P和CD59,或诱导的靶基因，包括β-防卫素，细胞表面蛋白；或人佐剂蛋白，包括trif,flt-3配体,Gp96或纤连蛋白,诱导或增强先天性免疫应答的细胞因子，包括IL-1α,IL1β,IL-2,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-12,IL-13,IL-15,IL-16,IL-17,IL-18,IL-21,IL-23,TNFα,IFNα,IFNβ,IFNγ,GM-CSF,G-CSF,M-CSF；趋化因子，包括IL-8,IP-10,MCP-1,MIP-1α,RANTES,嗜酸性粒细胞趋化因子,CCL21；由巨噬细胞释放的细胞因子，包括IL-1,IL-6,IL-8,IL-12和TNF-α；以及IL-1R1和IL-1α；

细菌佐剂蛋白，包括Hsp60,Hsp70,Hsp90,Hsp100；来自革兰氏阴性细菌的外膜蛋白A；细菌孔蛋白，包括OmpF；细菌毒素，包括来自百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)的百日咳毒素(PT)，来自百日咳博德特氏菌的百日咳腺苷酸环化酶毒素CyaA和CyaC，来自百日咳毒素的PT-9K/129G突变体,来自百日咳博德特氏菌的百日咳腺苷酸环化酶毒素CyaA和CyaC,破伤风毒素,霍乱毒素(CT),霍乱毒素B-亚基,来自霍乱毒素的CTK63突变体,来自CT的CTE112K突变体,大肠杆菌(Escherichia coli)热不稳定性肠毒素(LT),来自热不稳定性肠毒素的B亚基(LTB)，具有减少的毒性的大肠杆菌热不稳定性肠毒素突变体，包括LTK63,LTR72；苯酚可溶性调控蛋白；来自幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的嗜中性粒细胞活化蛋白(HP-NAP)；表面活性蛋白D；来自布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)的外表面蛋白A脂蛋白,来自结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的Ag38；来自细菌菌毛的蛋白；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的肠毒素CT,来自革兰氏阴性细菌的菌毛的菌毛蛋白,和表面活性蛋白A和细菌鞭毛蛋白，

原生动物佐剂蛋白，包括来自克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)的Tc52，来自Trypanosoma gondii的PFTG，原生动物热休克蛋白，来自利什曼原虫属物种(Leishmaniaspp.)的LeIF，来自刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)的肌动蛋白抑制蛋白样蛋白，

病毒佐剂蛋白，包括呼吸道合胞病毒融合糖蛋白(F-蛋白)，来自MMT病毒的包膜蛋白，小鼠白血病病毒蛋白，野生型麻疹病毒的血凝素蛋白，

真菌佐剂蛋白，包括真菌免疫调节性蛋白；

以及钥孔血蓝蛋白(KLH)，OspA；

(iii)用于激素替代疗法的治疗性蛋白，包括雌激素,孕酮或黄体酮,和睾酮；

(iv)用于将体细胞重新编程为多能或全能干细胞的治疗性蛋白，包括Oct-3/4,Sox基因家族,Klf家族,Myc家族,Nanog和LIN28；和

(v)选自用于治疗癌症或肿瘤疾病的抗体的治疗性抗体，包括131I-托西莫单抗,阿巴扶单抗,阿德木单抗,Afutuzumab,Alacizumab pegol,阿仑珠单抗,Amatuximab,AME-133v,AMG 102,麻安莫单抗,阿泊珠单抗,巴土昔单抗,贝妥莫单抗,贝利木单抗,贝伐珠单抗,比伐单抗-DM1,Blinatumomab,Brentuximab vedotin,Cantuzumab,美坎珠单抗,Cantuzumabravtansine,卡罗单抗喷地肽,Carlumab,卡妥索单抗,西妥昔单抗,Citatuzumab bogatox,Cixutumumab,Clivatuzumab tetraxetan,CNTO 328,CNTO 95,Conatumumab,Dacetuzumab,Dalotuzumab,地舒单抗,地莫单抗,Drozitumab,Ecromeximab,依决洛单抗,Elotuzumab,Elsilimomab,Enavatuzumab,Ensituximab,依帕珠单抗,Ertumaxomab,Etaracizumab,Farletuzumab,FBTA05,Ficlatuzumab,Figitumumab,Flanvotumab,Galiximab,Ganitumab,GC1008,吉妥珠单抗,吉妥珠单抗奥佐米星,Girentuximab,Glembatumumab vedotin,GS6624,HuC242-DM4,HuHMFG1,HuN901-DM1,替伊莫单抗,Icrucumab,ID09C3,Indatuximabravtansine,伊珠单抗奥佐米星,Intetumumab,Ipilimumab,Iratumumab,Labetuzumab,雷克萨单抗,林妥珠单抗,Lorvotuzumab mertansine,Lucatumumab,鲁昔单抗,Mapatumumab,Matuzumab,MDX-060,MEDI 522,米妥莫单抗,Mogamulizumab,MORab-003,MORab-009,Moxetumomab pasudotox,MT103,他那可单抗,Naptumomab estafenatox,Narnatumab,Necitumumab,尼妥珠单抗,Olaratumab,Onartuzumab,Oportuzumab monatox,Oregovomab,PAM4,帕尼单抗,Patritumab,Pemtumomab,帕妥珠单抗,普立昔单抗,Racotumomab,Radretumab,雷莫芦单抗,Rilotumumab,利妥昔单抗,Robatumumab,Samalizumab,SGN-30,SGN-40,西罗珠单抗,Siltuximab,Tabalumab,Tacatuzumab tetraxetan,帕他普莫单抗,Tenatumomab,Teprotumumab,TGN1412,Ticilimumab,Tigatuzumab,TNX-650,托西莫单抗,曲妥珠单抗,TRBS07,Tremelimumab,TRU-016,Tucotuzumab celmoleukin,Ublituximab,Urelumab,维妥珠单抗,,Volociximab,伏妥莫单抗,WX-G250,Zalutumumab和他珠单抗；

(vi)用于治疗免疫病症的抗体，包括依法利珠单抗,依帕珠单抗,Etrolizumab,Fontolizumab,Ixekizumab,美泊利单抗,Milatuzumab,汇集的免疫球蛋白,普立昔单抗,利妥昔单抗,Rontalizumab,卢利珠单抗,Sarilumab,维多珠单抗,Visilizumab,Reslizumab,阿达木单抗,Aselizumab,Atinumab,Atlizumab,贝利木单抗,Besilesomab,BMS-945429,Briakinumab,Brodalumab,卡那单抗,培舍珠单抗,厄利珠单抗,Fezakinumab,戈利木单抗,Gomiliximab,英夫利昔单抗,Mavrilimumab,那他珠单抗,Ocrelizumab,奥度莫单抗,奥法木单抗,Ozoralizumab,Pexelizumab,罗维珠单抗,SBI-087,Secukinumab,Sirukumab,他利珠单抗,托珠单抗,Toralizumab,TRU-015,优特克单抗,维帕莫单抗,阿佐莫单抗,Sifalimumab,鲁昔单抗,和Rho(D)免疫球蛋白；

用于治疗传染病的抗体，包括阿非莫单抗,CR6261,埃巴单抗,Efungumab,艾韦单抗,非维珠单抗,Foravirumab,Ibalizumab,Libivirumab,Motavizumab,奈巴库单抗,Tuvirumab,乌珠单抗,巴土昔单抗,Pagibaximab,帕利珠单抗,Panobacumab,PRO 140,瑞非韦鲁,Raxibacumab,瑞加韦单抗,司韦单抗,Suvizumab,和替非珠单抗；

用于治疗血液病症的抗体，包括阿昔单抗,阿托木单抗,依库珠单抗,美泊利单抗和Milatuzumab；

用于免疫调节的抗体，包括抗胸腺细胞球蛋白,巴利昔单抗,西地珠单抗,达利珠单抗,Gavilimomab,伊诺莫单抗,莫罗莫那-CD3,奥度莫单抗和Siplizumab；

用于治疗糖尿病的抗体，包括Gevokizumab,Otelixizumab和Teplizumab；

用于治疗阿尔茨海默病的抗体，包括Bapineuzumab,Crenezumab,Gantenerumab,Ponezumab,R1450和Solanezumab；

用于治疗哮喘的抗体，包括Benralizumab,Enokizumab,Keliximab,Lebrikizumab,奥马珠单抗,Oxelumab,Pascolizumab和Tralokinumab；

用于治疗多种病症的抗体，包括Blosozumab,CaroRx,Fresolimumab,Fulranumab,Romosozumab,司他莫单抗,Tanezumab和雷珠单抗，

其中所述RNA由修饰的RNA序列组成，其中编码区的G/C含量与野生型RNA的编码区的G/C含量相比增加，所述修饰的RNA的编码的氨基酸序列与野生型RNA的编码的氨基酸序列相比没有被修饰，

其中通过含有A和/或U核苷酸的密码子被不含有A和/或U核苷酸或具有较低A和/或U核苷酸含量的密码子替代而修饰所述修饰的RNA序列，其中编码区中至少80％的可替代密码子被替代。