[发明专利]一种4;6-二氯-1H-咪唑并[4;5-C]吡啶-2（3H）-酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种4,6‑二氯‑1H‑咪唑并[4,5‑C]吡啶‑2(3H)‑酮的合成方法，以2,6‑二氯‑3‑氨基‑4‑吡啶甲酸甲酯为主要起始原料，在溶剂中通入氨气，发生氨解反应，经过简单处理就可以得到化合物2，然后直接霍夫曼重排和关环，在合适的条件下，得到目标化合物3。本路线较已有路线步骤较短，并且整个路线基本是单元反应，操作简单，条件温和，经简单处理就可得到目标化合物，整条路线收率较高；运用该路线进行生产将会带来很大的经济效益和社会效益。简而言之，本发明的合成方法具有以下特点：反应条件温和，工艺操作简单，绿色环保，成本低、收率高。

技术领域

本发明涉及一种4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮的合成方法。

背景技术

4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮，是治疗或预防涉及由CGRP (降钙素基因相关肽)受体拮抗剂变化引起的头痛，偏头痛和丛集性头痛的新药 的重要中间体，CAS号为[668268-68-6]，分子式如下所示:

该化合物是针对由CGRP(降钙素基因相关肽)受体拮抗剂含量变化引起的 头痛，偏头痛和丛集性头痛疾病进行治疗一类药物，此类化合物为单(或多)环 酰苯胺螺环内酰胺CGRP受体拮抗剂。

4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮，是该类新药的重要中间体。 文献报导4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮合成方法主要有二种:一 是2,6-二氯-4-氨基吡啶法，二是2,6-二氯-3,4-二氨基吡啶法。

2,6-二氯-4-氨基吡啶法是以2,6-二氯-4-氨基吡啶为原料，经硝化、还原 和环合3步合成4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮。该方法工艺路 线长，总收率一般。此工艺以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，与浓硝酸在 浓硫酸性条件下进行硝化反应得产物b，然后还原反应得化合物c。化合物c与 尿素关环得到产物3：4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮。路线如以 下公式：

2,6-二氯-3，4-二氨基吡啶法是以2,6-二氯-3，4-二氨基吡啶(上式化合 物c)为原料，经环合合成4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮。该方 法工艺路线短，总收率尚可。此工艺以2,6-二氯-3，4-二氨基吡啶为起始原料， 化合物c与光气关环得到产物：4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮。 路线与上式最后一步一致。

制备4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮的各种方法综述如下：

1.Nucleosides，Nucleotides and Nucleic Acid(22(12)，2133-2144；2002) 报道了以2,6-二氯-4-氨基吡啶法为起始原料，经3步反应制得4,6-二氯-1H- 咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮，反应采用浓硫酸和浓硝酸进行硝化，另外使用 了铁粉还原，最后用尿素关环。

2.WO20070061692报道了以2,6-二氯-3，4-二氨基吡啶为起始原料，经1 步反应制得4,6-二氯-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2(3H)-酮，反应采用光气环合 反应制备产物。