[发明专利]一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种N‑吡啶‑2‑基苯甲酰胺类化合物的制备方法及其在制备防治慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，属于生物医学技术领域。本申请人长期从事呼吸系统疾病相关工作，经过前期大量的药物合成和广泛的活性筛选，发现N‑吡啶‑2‑基苯甲酰胺类化合物具有COPD活性，由此进行了系列化合物合成并进行了动物模型实验，实验结果证明此类化合物对香烟烟雾暴露所致慢性阻塞性肺疾病实验模型的肺功能有保护作用，对大鼠肺部纤维化病理变化有缓解作用，从而恢复肺功能。因此，此类化合物有望可作为药物活性成分，与药物学上可接受的载体制备防治COPD的药物组合物，为COPD的预防和治疗提供临床指导与依据。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种含有N-吡啶-2-基苯甲酰胺类化合物、其制备方法、包含其药物制剂以及其在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。

背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种以不完全可逆、呈进行性发展的气流受限为特征的疾病。目前学术界认为COPD的发生与患者肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良反应。肺功能检查对明确气流受限有重要意义。在吸入支气管扩张剂后，如果一秒钟用力呼气容积(FEV1)占用力肺活量(FVC)的百分比＜70％，则表明存在不完全可逆的气流受限。

据统计，COPD已经成为全球第四大死因，在预防和治疗方面给公众带来了严峻挑战。2015年在我国七省市进行的大规模流行病学调查显示，我国40岁以上人群COPD的发病率约为9.2％。随着环境问题的日益突出和吸烟人口的增加，世界卫生组织预计，到2020年，COPD将成为我国最大的疾病负担。COPD分为急性加重期(AECOPD)及稳定期。COPD稳定期是指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微,其治疗以对症治疗为主。AECOPD是指因病情持续恶化,需改变常规用药的患者,其临床表现主要有：患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等。

COPD治疗主要包括：(1)去除病因：吸烟是引起COPD的主要危险因素，COPD防治的全球倡议(GOLD)已明确指出，戒烟是降低COPD发病风险，也是阻止其发展的唯一的最有效方法，而且戒烟后C0PD患者死亡率下降27％。控制职业性或环境污染、避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入也是治疗COPD的重要措施；(2)注意卫生习惯、积极预防呼吸道感染、接种疫苗增强机体免疫力可减少下呼吸道感染；(3)应用药物治疗。

在COPD的药物治疗中，应根据其病情，针对性用药，如果没有明显的药物不良反应或病情恶化，应将药物长期维持在同一水平规律治疗，同时根据患者的药效反应及时调整治疗方案。常用的治疗药物主要包括：支气管扩张剂、糖皮质激素、抗生素、黏液溶解剂、免疫调节剂、疫苗、中药等。然而，目前所有治疗COPD的药物都不能改变肺功能长期下降的趋势，药物治疗的目的是缓解症状，减少急性加重的严重度和频率，改善运动能力，改善生命质量，降低病死率。COPD临床治疗存在如下问题：单纯戒烟并不能阻止COPD气道慢性炎症的持续性发展；单纯吸入糖皮质激素(ICS)抗炎效果不好，不能阻止或逆转COPD的发展进程；单纯使用支气管扩张剂(β-AR激动剂)作用十分有限；联合治疗(ICS/β-AR激动剂)，虽可以部分改善肺功能，但不能降低死亡率。

发明内容

本发明提供一种化合物在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，以解决目前治疗慢性阻塞性肺疾病缺乏相关有效药物的问题。

本发明采取的技术方案是本发明提供一种含有N-吡啶-2-基苯甲酰胺类化合物，所述化合物具有式I的结构：

其中R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、氰基、甲氧基；

R₂选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、N,N-二甲氨基，以及上述化合物在药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物。