[发明专利]R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法

说明书

本发明公开了R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法，本发明所述R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法制得的R‑3‑氨基‑六氢氮杂环庚烷盐酸盐的收率较高，后处理简单，其立体选择性高，消旋几率小。反应中除了起始原料，所用试剂(甲醇、二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、氨水等)均为常用试剂，简单易得，价格便宜，符合经济效益；反应中每一步均只需低温或者室温反应，条件温和，减少高温对其立体构型的影响；反应中每一步收率均较高，后处理均能用重结晶方式进行，大大提高了其纯化的效率。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法。

背景技术

贝西沙星(Besifloxacin)是一种新型治疗细菌性结膜炎的氟喹诺酮类药物，其化学名7-[(3R)-3-aminoazepan-1-yl]-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid，结构式为：

分子式为C₁₉H_2lClFN₃O₃，相对分子质量为393.85。它对引起细菌性结膜炎的眼部致病菌有广谱抗菌活性。它主要以盐酸盐的形式存在于药物浓度为0.6％的滴眼液中，以用于治疗敏感菌所致的结膜炎。其在临床中显示出优越的杀菌效果。

贝西沙星的主要构型部分为R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷，是贝西沙星重要的中间体，其结构为：

作为贝西沙星重要一部分，该中间体关于合成的具体文献并不多。因此R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷及其保护物的合成对合成贝西沙星有重要作用。

有关侧链R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷及其保护物合成，有如下路线：

CN104379575A经过两步反应得到该侧链，首先经过内缩合关环，然后经过还原得到R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷。CN101006051A、CN103073498A对第一步内缩合进行了方法改进，此方法步骤较短。缺点是：该路线方法中第一步环合需要高温，加上内缩合本身的反应机理，容易造成该中间体的异构体产生，因此其立体纯度并不高，对贝西沙星合成分离造成了极大的阻碍。

CN103012264A报道了关于侧链3-氨基-六氢氮杂环庚烷的拆分，但是立体拆分试剂较为昂贵，而且立体优化效果也有待商榷。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的一种新的合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：R-3-氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，包含以下步骤：

(1)、将式Ⅰ所示化合物进行甲酯化反应，然后将甲酯化反应产物与氯甲酸苄酯接触，得式Ⅱ所示化合物；

(2)、将式Ⅱ所示化合物进行还原反应，得式Ⅲ所示化合物；

(3)、将式Ⅲ所示化合物与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应，得式Ⅳ所示化合物；

(4)、将式Ⅳ所示化合物进行环化反应，得式Ⅴ所示化合物；

(5)、将式Ⅴ所示化合物进行脱除苄氧羰基反应，得氨基-六氢氮杂环庚烷盐酸盐；

其中，Cbz表示苄氧羰基，Ts表示对甲苯磺酰基。