[发明专利]防治肾间质纤维化的化合物

说明书

本发明涉及防治肾间质纤维化的化合物，属于医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备防治肾间质纤维化的药物中的用途。实验结果表明，本发明化合物具有显著的抑制肾间质纤维化的作用，能够降低α‑SMA、collagen I、collagen IV、fibronectin等纤维化相关蛋白的表达量，抑制调控肾间质纤维化的关键通路TGF‑β1/Smad3，对肾间质纤维化的治疗作用确切，为临床用药提供了一种新的选择。

技术领域

本发明涉及防治肾间质纤维化的化合物，属于医药领域。

背景技术

肾间质纤维化是炎症、损伤、药物等各种致病因子导致的慢性、进展性肾脏疾病的最终归宿，其特征性病变为肾小管萎缩、大量炎性细胞浸润、肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常肾脏结构，造成肾脏功能不全与丧失，它是肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同病理表现。目前的研究证实，肾脏间质纤维化程度与肾功能减退的相关性，比肾小球硬化与肾功能减退的相关性更为密切，因此，肾间质纤维化越来越受到人们的重视。现代医学认为，肾间质纤维化的形成是一个缓慢的动态发展过程，但其发病机制迄今尚未完全阐明，而且缺乏有效的治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供防治肾间质纤维化的化合物。

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备预防和/或治疗肾间质纤维化的药物中的用途：

进一步地，所述化合物降低α-SMA、collagen I、collagen IV、fibronectin中一种或几种蛋白的表达。

进一步地，所述化合物抑制TGF-β1/Smad3通路。

进一步地，所述药物是以式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂。

进一步地，每单位制剂含有式Ⅰ所示化合物110～385mg。

动物实验证明，本发明化合物SKLB023在给药剂量为25mg/kg/d～50mg/kg/d时均能对小鼠肾间质纤维化发挥显著的治疗作用。换算成人用剂量，即剂量范围为2.75mg/kg/d～5.5mg/kg/d。按成人体重40～70kg计算，成人每天给药剂量范围为110mg～385mg。本发明所述每单位制剂对应成人每天给药剂量。

本发明提供了防治肾间质纤维化的药物组合物，是以式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服制剂。

进一步地，每单位制剂含有式Ⅰ所示化合物110～385mg。

术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。