[发明专利]包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品

说明书

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂（sGC活化剂）与盐皮质激素受体拮抗剂（MR拮抗剂）的组合产品，以及该组合产品用于治疗和/或预防心脏病和心血管疾病、肾病和心肾疾病、肺病和心肺疾病以及用于治疗和/或预防纤维化疾病的用途。

本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂（sGC活化剂）与盐皮质激素受体拮抗剂（MR拮抗剂）的组合产品，以及该组合产品用于治疗和/或预防心脏病和心血管疾病、肾病和心肾疾病、肺病和心肺疾病以及用于治疗和/或预防纤维化疾病的用途。

人类和动物的整个身体机能通过调节回路控制和维持。这些生理调节回路的组成部分又是内源激素、酶和受体的级联系统。这些调节回路互相连接并集中控制。身体内的病理生理变化以及外部影响，如气候、应激、食品成分（包括药剂）对这些调节回路具有直接影响。这些级联和调节系统的个别组分的由此降低或过度的活性可以通过借助所谓的反馈（feed-back）或前馈（feed-forward）机制的对抗来补偿。例如通过某些内源激素的补偿性释放所致的短期对抗因此对在紧急情况下（例如在受伤的情况下）维持身体机能至关重要。但是，持久的补偿性反调节也可能长期对整个生物体具有致命后果。

用于治疗心脏和心血管系统、肾和心肾系统或肺和心肺系统的疾病和纤维化疾病的大多数治疗方法介入所提到的调节系统之一。这可能具有如下缺点：由于身体的补偿性反调节，在短时间后已发生脱敏，并且较少地或不再获得所需效果，因此尤其需要使用更高剂量。这伴随着例如更高的副作用可能性之类的缺点。

本发明的目的是提供作用于多于一个调节回路并可用于治疗心脏和心血管系统、肾和心肾系统、肺和心肺系统的疾病和纤维化疾病的药学活性物质的组合产品。

上文提到的基本调节系统之一是所谓的肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）。这是控制身体的盐和水平衡和因此血压的激素和酶的中央级联系统。由于盐和液体不足或血压下降，在特殊的肾细胞中形成和分泌激素肾素。肾素将肝中形成的血管紧张素原裂解成血管紧张素I，而血管紧张素转化酶（ACE）将血管紧张素I转化成血管紧张素II。血管紧张素II具有有力的血管收缩和因此提高血压的作用并刺激肾上腺皮质中的甾体激素醛固酮的形成。醛固酮促进钠从尿中重摄取到血液中，这提高血容量。

血管紧张素II的特定效应经由在心血管系统的靶细胞上表达的相应细胞外受体（血管紧张素受体，AT-R）介导。相反，醛固酮的特定效应经由细胞内受体醛固酮受体或盐皮质激素受体（MR）介导。除它们在盐、水和血压调节中的核心重要性外，血管紧张素II和醛固酮都具有直接促炎和促纤维化性质。这两种激素都特别在例如由心肌梗塞或急性肾衰竭引发的心脏、肾和血管的重塑过程（remodeling）中起到至关重要的作用：因此，例如醛固酮刺激心肌中的胶原蛋白储存，这可能导致硬度提高并因此长期导致机能性降低。

醛固酮和血管紧张素II形成经典的前馈调节回路：除钾外，血管紧张素II是从肾上腺释放醛固酮的最重要的刺激物，并且反过来，醛固酮在心脏组织和血管中刺激ACE，即由前体血管紧张素生成血管紧张素II的酶的产生。

可以通过相应的ACE抑制剂（AT-R和MR）减轻血管紧张素II和醛固酮的病理生理学效应；但是，这些单一（singulär）阻断发生上述反馈补偿机制，即类似于AT-R阻断如何导致血管紧张素II的增加，盐皮质激素受体的阻断导致醛固酮的补偿性释放。

长期的补偿机制在临床相关的“醛固酮逃逸”现象中起到特殊作用：由于醛固酮的释放可以说是代表RAAS级联中的最终步骤，长期以来相信，初始RAAS关键步骤如ACE活性或AT-R的阻断也足以防止该最终步骤，即在肾上腺中的醛固酮形成和释放。但是，RESOLVD研究（McKelvie等人, Circulation 1999；100；1056-1064）发现，在单一ACE或AT-R阻断下和在双重ACE/AT-R阻断下，心功能不全患者的醛固酮血浆水平虽然都在治疗的前17周相对于起始值降低，但在43周后，甚至超过起始值。这一研究的结果证实除血管紧张素阻断外，防止醛固酮结合到盐皮质激素受体上具有巨大的临床重要性。