[发明专利]一种吗替麦考酚酯新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种吗替麦考酚酯新晶型 ，属于原料药制备技术领域。

背景技术

器官移植，尤其是肾移植，是我们经常见到的手术。由于人体免疫系统具有识别 “自我”和 “非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。如何提高移植器官的长期生存率是医学界一直在努力做的事情，

虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达40％以上的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。

新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

市售吗替麦考酚酯片属于大规格制剂，为保持片剂的大小，便于吞服，片剂的辅料添加较少。

中国专利201410747906x公开了一种吗替麦考酚酯分散片；2007100931018公开了吗替麦考酚酯的干混悬剂。吗替麦考酚酯不溶于水，2009100822503公开了一种组合物，为提高溶出速率，需要将吗替麦考酚酯微粉化，粒径范围在 1 ～ 10μm。在吗替麦考酚酯普通片的研究过程中发现，吗替麦考酚酯普通片长期存放后，有关物质升高突出，其溶出度下降明显，影响片剂的安全、有效性。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有较高溶出度的小粒度吗替麦考酚酯新晶型。

技术方案：

本发明的技术方案是：

一种吗替麦考酚酯新晶型，所述晶型的X射线粉末衍射在2θ为5.50, 6.95, 8.78,11.13,12.48，15.64，16.09，17.41，18.62，21.20，21.69，24.26，26.43，29.06，35.48位置有较强吸收峰。

本发明所述晶型的制备方法，按以下步骤制备：

第一步 将吗替麦考酚酯粗品溶解于丙酮中；

本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为16-28%（质量体积百分比）。

第二步 室温下，向第一步溶液中加入第一步吗替麦考酚酯粗品量7-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1-1.5小时，过滤；

第三步 搅拌下，将第二步滤液降温至-10至0℃并保持，向其中缓慢滴加乙醇-丙酮混合溶剂，滴加混合溶剂的体积为第一步溶剂体积的50-80%；有白色固体析出，快速降温至-12至-15℃，继续搅拌4-7小时；

本步骤优选的技术方案，滴加乙醇-丙酮混合溶剂的速度为0.65-1.5ml/分钟。

本步骤优选的技术方案，搅拌速度为160-200转/分钟。

本步骤优选的技术方案，乙醇-丙酮混合溶剂中二者的体积比为1:（1-2）。

第四步 过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，滤饼摊开，35℃真空干燥。

本步骤优选的技术方案，滤饼用95%乙醇洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。

附图说明图1 本发明吗替麦考酚酯新晶型的X射线衍射图。

有益成果：本发明提供了一种具有很好溶解度且稳定的吗替麦考酚酯新晶型，为吗替麦考酚酯制剂的制备提供了好的原料药。且本发明所述晶型，具有制剂能接受的颗粒度，不用粉碎，直接用于片剂的制备，避免了粉碎对晶型的破坏，从而保证了制剂的稳定性。

实施例： 本发明实施例用吗替麦考酚酯粗品按现有技术制备，高效液相色谱检测其纯度为92.47%。

实施例1、

第一步 将16g吗替麦考酚酯粗品溶解于丙酮中；

第二步 室温下，向第一步溶液中加入1.12g活性炭，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，将第二步滤液降温至-10℃并保持，向其中缓慢滴加体积比为1:1的乙醇-丙酮混合溶剂，滴加乙醇-丙酮混合溶剂的速度为0.65ml/分钟，滴加混合溶剂的体积为50ml；有白色固体析出，快速降温至-12℃，继续搅拌4小时，搅拌速度为200转/分钟；