[发明专利]氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用。其中，该氟比洛芬酯脂肪乳注射液包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，氟比洛芬酯为R‑氟比洛芬酯和S‑氟比洛芬酯的混合物且R‑氟比洛芬酯与S‑氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。应用本发明的技术方案，氟比洛芬酯脂肪乳注射液中当S‑氟比洛芬酯与R‑氟比洛芬酯的重量比小于1:1或者大于1:1时，所制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液不仅在室温下各项关键指标良好，并且在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保证粒径稳定，分布均匀，不易降解，提高产品的包封率，减少药物渗漏，对药物在实际流通过程中维持质量稳定和安全性具有重大意义。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用。

背景技术

氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，在临床上应用十分广泛。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。

氟比洛芬有一对对映异构体R-氟比洛芬和S-氟比洛芬，R-氟比洛芬对应的氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯，S-氟比洛芬对应的氟比洛芬酯为S-氟比洛芬酯。目前临床上使用的氟比洛芬酯药物为其消旋体，即含有等量的R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯，制剂类型为脂肪乳注射液，该剂型是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。

脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象，不易储存。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。

为了提高氟比洛芬酯脂肪乳注射液的稳定性，已经进行了各种研究。专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B和CN104188905A均是通过改变处方来解决以上的问题，但是从注射剂临床使用安全性方面考虑，增加辅料的种类虽然可能提高了制剂的体外稳定性，但同时也增加了体内的安全隐患。

针对氟比洛芬酯异构体方面的研究，主要集中于其拆分后的异构体的制药用途。目前国内外的一些研究表明，S-氟比洛芬酯对环氧合酶有抑制性，能够起到抗炎作用，R-异构体对环氧合酶无抑制作用，但是能够起到镇痛和抗肿瘤的作用。专利CN1736374A公开了一种R-氟比洛芬酯在制备镇痛及治疗癌症或老年痴呆药物中的用途。专利CN102670502A公开了一种以S(+)-氟比洛芬酯为药用活性成分的注射乳剂，从而降低氟比洛芬酯的临床用量，解决副作用大的缺点。专利CN103301063A也公开了一种S(+)-氟比洛芬酯注射乳剂，其给出了S氟比洛芬酯相对于氟比洛芬酯消旋体注射液的有效剂量。

现有技术中并没有对氟比洛芬酯不同比例R异构体和S异构体混合的情况进行过研究。

发明内容

本发明旨在提供一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液、其制备方法及应用，以提供一种在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液。该氟比洛芬酯脂肪乳注射液包括：氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂和注射用水，其中，氟比洛芬酯为R-氟比洛芬酯和S-氟比洛芬酯的混合物且R-氟比洛芬酯与S-氟比洛芬酯的重量比例大于1:1或者小于1:1。