[发明专利]联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物，这类化合物表现出良好的FFA1激动活性，具有显著的降低血糖水平的作用，为临床治疗糖尿病及代谢综合征相关疾病提供了一种新的用药选择。

技术领域

本发明涉及联苯羧酸类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

糖尿病已经成为继心血管疾病、肿瘤之后的第三大杀手。据国际糖尿病联合会2013年数据显示，我国已经超过印度(6300万)、美国(2410万)，成为糖尿病患者最多的国家，患病人数近9240万，每年约120万死于糖尿病及其相关并发症，其中2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)所占比例约为95％。T2DM又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为患病体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)，而胰腺β-细胞分泌的胰岛素对糖负荷反应能力的下降是主要原因。

目前，T2DM的治疗方法主要包括：降糖药如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的形成；过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β-细胞生成更多的胰岛素；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，干扰肠道内葡萄糖的产生。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷，例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发生和体重增加。此外，长期用药的患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答，产生耐受。二甲双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂常常会导致为肠道问题而PPAR-γ激动剂易引起体重增加、水肿和潜在的肝脏心脏毒性。

针对多个领域的研究正在进行中，以期为医药市场带来更有效更具安全性的新型降糖药物。例如，目前发明者正在研究探索减少肝脏葡萄糖的过量产生，增强胰岛素引起葡萄糖吸收这一信号通路的传导，提高胰腺β-细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucosestimulated insulin secretion，GSIS)，针对血糖、血脂紊乱、肥胖和脂肪代谢、累计异常等方面的研究。

游离脂肪酸受体1(free fatty acid receptor 1，FFA1)又称为G protein-coupling receptor40，GPR40)属于孤儿受体，丰富表达于胰岛β-细胞，紧密地参与葡萄糖刺激的胰岛素分泌过程(GSIS)。FFA1调节GSIS呈双时相效应，即短期的游离脂肪酸(FFAs)作用后能迅速地调节基础胰岛素的分泌，降低血糖水平，但FFAs水平持久升高可致胰岛素分泌障碍，诱发胰岛素抵抗和β-细胞凋亡。在低血糖情况下，FFA1的激活并不能诱发β-细胞过量分泌胰岛素。FFA1作为T2DM药物靶标优越之处在于FFA1激动剂调节血糖时，低血糖发生率相对其他药物要小的多。