[发明专利]一种速效胰岛素制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了L‑组氨酸及其药学上可接受的衍生物在提高速效胰岛素制剂稳定性中的应用；该速效胰岛素为门冬胰岛素。实验表明，L‑组氨酸及其药学上可接受的衍生物在注射液中作为稳定剂及抗氧化剂，减少了门冬胰岛素发生脱酰胺、肽链裂解和聚合反应，并提高了门冬胰岛素注射液的抗氧化性能，防止其在贮存过程中被氧化破坏甚至药液颜色发生改变。制备工艺简单、方便，适用于工业和大生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种速效胰岛素制剂及其制备方法。

背景技术

胰岛素是1型糖尿病和多数2型糖尿病的主要治疗药物，目前应用最为广泛的是短效的人胰岛素，但其存在较多的不足，尤其是皮下注射后吸收和达到峰值速度均较缓慢，与正常个体餐后胰岛素的分泌状态不同，因而控制餐后血糖不甚理想。由于药物浓度的峰值不能与餐后血糖高峰吻合，故易导致餐后高血糖和药物吸收后低血糖的发生。为减少糖尿病不良事件的发生，使胰岛素强化治疗更为安全、有效和方便，新的速效胰岛素类似物不断得以开发。

门冬胰岛素便是其中一种快速作用的重组胰岛素类似物。在结构上，门冬胰岛素是将人胰岛素B链第28位的脯氨酸(Pro)改为天冬氨酸(Asp)，破坏了门冬胰岛素单体分子形成二聚体时的范德华力，使其不易形成二聚体，进一步导致其相对于人胰岛素形成六聚体的倾向减低了。因此门冬胰岛素在制剂中更多是以单体形式存在，更容易被吸收进入全身血液循环，从而改善对餐后血糖的控制，能够方便患者在用餐前使用，为患者用餐提供更大的灵活性。在临床前评估中，门冬胰岛素除皮下吸收速度更快以外，其余性质被认为与人胰岛素是相似的。其中包括胰岛素受体亲和力、胰岛素受体解聚速率、胰岛素受体酪氨酸激酶活性促有丝分裂能力、药物代谢机制和毒理学性质等。

然而，由于门冬胰岛素相对于人胰岛素形成六聚体的倾向减低了，也导致了其稳定性不如人胰岛素。影响门冬胰岛素化学稳定性的主要反应包括脱酰胺、肽链裂解和聚合反应(形成二聚体或多聚体)。此外，门冬胰岛素也易受到氧气的氧化破坏，特别是暴露在光照条件下，其氧化反应的速率是惊人的，这也是提高门冬胰岛素注射液稳定性需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性显著提高的门冬胰岛素注射液及其制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

L-组氨酸及其药学上可接受的衍生物在提高速效胰岛素制剂稳定性中的应用。

L-组氨酸及其药学上可接受的衍生物在提高门冬胰岛素制剂稳定性中的应用。

一种稳定性显著提高的速效胰岛素制剂，速效胰岛素制剂中含有L-组氨酸或其药学上可接受的衍生物。

优选的，速效胰岛素制剂为门冬胰岛素制剂。

一种速效胰岛素制剂，制剂含有门冬胰岛素，L-组氨酸，氯化锌，苯酚，间甲酚，甘油，氯化钠，磷酸氢二钠二水合物。

一种速效胰岛素制剂，制剂含有门冬胰岛素90000～110000IU/L，L-组氨酸300～3000mg/L，氯化锌30～50mg/L，苯酚1000～2000mg/L，间甲酚1000～2000mg/L，甘油14～18g/L，氯化钠500～600mg/L，磷酸氢二钠二水合物1000～1500mg/L。

一种速效胰岛素制剂，制剂含有门冬胰岛素100000IU/L，L-组氨酸1550mg/L，氯化锌40.9mg/L，苯酚1500mg/L，间甲酚1720mg/L，甘油16g/L，氯化钠580mg/L，磷酸氢二钠二水合物1250mg/L。

一种胰岛素制剂的制备方法，其包含以下步骤：

(1)将氯化锌、苯酚、间甲酚、氯化钠、甘油和磷酸氢二钠二水合物加入到的注射用水中，搅拌至完全溶解得到溶液A，备用；