[发明专利]一种具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法

说明书

本发明涉及一种具有高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法，所述纳米药物包括两亲性聚合物载体和药物前药，所述两亲性聚合物载体包括相互连接的亲水段和疏水段，所述亲水段包括聚乙二醇或聚(N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺)，所述疏水段包括D‑α‑生育酚琥珀酸酯；所述药物前药包括用于治疗肿瘤的药物以及与该药物通过化学键连接的疏水链段，所述疏水链段包括D‑α‑生育酚琥珀酸酯。该纳米药物具有高载药量，环境响应性，粒径可调控特点，根据不同的聚合物组成和所负载的前药分子类型可获得强肿瘤穿透能力、抗肿瘤细胞多药耐药性并优先杀灭耐药细胞、不杀伤肿瘤相关成纤维细胞以及能有效杀灭肿瘤干细胞等性能。

技术领域

本发明涉及化学、医药等技术领域，具体涉及一种具有肿瘤微环境选择性调控能力的高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法，应用于肿瘤的靶向成像与治疗。

背景技术

肿瘤组织中的微环境因素(例如不正常的血管，低氧，低pH，高液压，抑癌基因和致癌基因表达量的变化等)会使得处于肿瘤组织深处的肿瘤细胞产生多药耐药性(MDR)(LaraM.,J.Control Release,2011,155,237-247)。从细胞和基因的角度，肿瘤细胞的多药耐药性可以分为以下三种机制：MDR1基因编码的多药耐药性蛋白1(常见的P-gp蛋白)；MRP1基因编码的MDR相关的蛋白1以及BCRP基因编码的乳腺癌耐药性蛋白(Caitriona H.,2013,13:714-726)。而MDR1的表达与药物化疗有关(ThomasH,Cancer Control,2003,10:159-165)。此外，除了肿瘤细胞本身在细胞与基因水平的特性变化外，肿瘤微环境中不同细胞之间的复杂细胞间通讯也对肿瘤细胞耐药性产生影响。因此，肿瘤微环境的选择性调控以及肿瘤细胞耐药性的克服是有效治疗肿瘤的关键且亟需解决的关键问题。

两亲性聚合物在水溶液中可自组装形成具有“核-壳”结构的分子聚集体，其尺寸一般为10-200nm(KataokaK.,Adv.Drug Deliver.Rev.,2001,47:113-131)。通过亲疏水段分子量大小的调控，可获得不同粒径的纳米粒子。而尺寸低于100nm的载药纳米粒子的肿瘤治疗效果很大程度上依赖于纳米粒子的粒径大小，因为粒径的大小决定着纳米粒子的肿瘤渗透和肿瘤富集效果(Cabral H.,Nat.Nano.,2011,6:815-823)。研究发现，大尺寸纳米粒子拥有更好的肿瘤富集能力但是肿瘤组织穿透能力较弱，与之相关，尺寸较小的纳米粒子虽然肿瘤富集能力降低，但是肿瘤组织渗透能力强于大尺寸的纳米粒子。(Wang J.,ACSNano,2015,9:7195-7206)。同时由于耐药性肿瘤细胞和肿瘤干细胞通常位于肿瘤组织内部远离血管位置，使得尺寸较小的纳米粒子在杀灭耐药性肿瘤细胞和肿瘤干细胞方面具有更大的优势。

文献中已有报道，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)在抑制肿瘤细胞多药耐药性方面展现出了较大的潜力，不仅可以提高难溶性药物的溶解度，同时能够克服典型的多药耐药性，也可以干扰ATP的合成，从而抑制P-gp对药物的泵出作用，增加药物在肿瘤细胞中的富集效果。其优异的抗多药耐药能力主要来源于其所偶联的VES残基。虽然TPGS作为药物载体材料具有诸多优势，但其端基官能团含量太低，在纳米粒子粒径调节，药物控制释放方面仍然具有较多不足之处。为此，本发明设计了富含VES残基且具有环境响应性/酶响应性药物释放能力的嵌段聚合物。同时设计了多种基于VES修饰的化疗药物前药分子，从而通过聚合物与前药分子中的VES残基的相似相容原理获得具备极高载药量的纳米粒子。这类纳米药物能够实现对肿瘤微环境的选择性调控，同时实现对耐药性肿瘤细胞生长及肿瘤干细胞生长的有效抑制，并能防止治疗后的肿瘤复发和转移。

发明内容

鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种具有肿瘤微环境选择性调控能力的高载药量环境响应型抗肿瘤纳米药物、载体以及制备方法，用以于解决现有技术的缺陷。

本发明的目的主要通过以下技术方案来实现。